Pain modality shapes neural mechanisms underlying learning and extinction of pain-related fear
Learning to identify and memorize events that predict pain serves as an adaptive strategy to avoid painful episodes, restore homeostatic function and sustain health. In the context of chronic pain, however, maladaptive associative learning processes can promote negative emotional responses in the anticipation of pain, such as pain-related fear. Different chronic pain syndromes are shaped by pain arising from distinct body regions, which can be assigned to either the interoceptive, visceral or exteroceptive, somatic pain modality. The different psychophysiological principles underlying distinct pain modalities are suggested to shape differential pain perception and processing. However, the role of pain modality, especially in pain-related fear learning and extinction, has not been systematically examined yet.
Two consecutive functional magnetic resonance imaging studies were conducted. In the first study, well-established experimental pain models were used to compare visceral and somatic pain stimuli, which were individually-matched for perceived pain intensity. This study revealed shared brain activation across modalities, but also enhanced neural responses to visceral compared to somatic pain in areas associated with emotional-affective and salience pain aspects, suggesting a higher biological significance of visceral pain. In the second study, a differential fear conditioning paradigm was implemented using visceral and somatic pain as competing unconditioned stimuli (US), signaled by two distinct pain-predictive conditioned stimuli (CS+), respectively, compared to a non-pain-predictive stimulus (CS-). Herein, a more rapid acquisition and enhanced pain-related fear responses to visceral pain-predictive CS+ were demonstrated as well as a return of fear only for the visceral modality. Notably, both studies suggested a relevance of cingulate and insular cortices, specifically of the posterior insula, in modality-specific aspects of pain-related fear learning.
Together, both studies strongly suggest a role of pain modality in pain processing and pain-related fear learning and memory mechanisms and underline the importance of clinically-relevant experimental pain models in translational pain research. Future research in chronic pain patients is warranted to further elucidate the pathophysiology underlying chronic pain syndromes shaped by distinct pain modalities.
Situationen oder Reize identifizieren zu können, nach denen potentiell Schmerzen auftreten, stellt einen adaptiven Lernprozess dar, um weitere Schmerzen zu vermeiden, das homöostatische Gleichgewicht aufrecht zu erhalten und die körperliche Unversehrtheit zu gewährleisten. Im Zusammenhang mit chronischen Schmerzen können maladaptive Lernprozesse jedoch negative Emotionen, wie schmerzassoziierte Furcht, schon während der Schmerzantizipation begünstigen. Unterschiedliche chronische Schmerzsyndrome werden durch Schmerzen aus verschiedenen Körperregionen geprägt, die der interozeptiven, viszeralen oder exterozeptiven, somatischen Schmerzmodalität zuzuordnen sind. Diesen Schmerzmodalitäten liegen spezifische, psychophysiologische Prinzipien zu Grunde, die sich vermutlich differenziell auf die Schmerz-wahrnehmung und -verarbeitung auswirken. Der Einfluss der Schmerzmodalität auf Lernen und Extinktion von schmerzassoziierter Furcht wurde bislang jedoch nicht systematisch untersucht.
Zu diesem Zweck wurden zwei aufeinanderfolgende funktionelle Magnetresonanztomographie-Studien durchgeführt. In der ersten Studie wurden mithilfe etablierter experimenteller Schmerzmodelle die Wahrnehmung und Verarbeitung von viszeralen und somatischen Schmerzreizen verglichen, die zuvor hinsichtlich der Schmerzintensität individuell angepasst wurden. Hierbei ließ sich eine vergleichbare Aktivität für beide Modalitäten aufzeigen, insbesondere aber eine erhöhte schmerzinduzierte Aktivität für die viszerale Modalität in Hirnarealen, die mit der Verarbeitung von Emotionen/Affekt und Salienz im Kontext akuter Schmerzen assoziiert werden. Diese Ergebnisse sprechen für eine höhere biologische Salienz viszeraler im Vergleich zu somatischen Schmerzen. In der zweiten Studie wurde ein differentielles Furchtkonditionierungs-Paradigma implementiert, in dem viszerale und somatische Schmerzreize als unkonditionierte Stimuli (US) jeweils von unterschiedlichen schmerzprädiktiven Warnsignalen (CS+) angekündigt wurden, verglichen mit einem nicht-schmerzprädiktiven Stimulus (CS-). Hier zeigte sich ein schnellerer Erwerb stärker ausgeprägter Furchtreaktionen auf viszerale schmerzprädiktive CS+, sowie eine Reaktivierung von Furchtreaktionen ausschließlich für die viszerale Modalität. Die Ergebnisse beider Studien weisen zudem auf eine besondere Relevanz des cingulären und, insbesondere posterioren, insulären Cortex, für modalitätsspezifische Aspekte des Lernens schmerzassoziierter Furcht hin.
Insgesamt demonstrieren beide Studien die zentrale Rolle der Schmerzmodalität in der Schmerzverarbeitung sowie bei Lern- und Gedächtnisprozessen im Kontext schmerzassoziierter Furcht. Die Ergebnisse heben außerdem den Stellenwert klinisch bedeutsamer, experimenteller Schmerzmodelle für die translationale Schmerzforschung hervor. Dennoch bedarf es weiterer Studien, insbesondere mit Patienten mit chronischen Schmerzen, um die Pathophysiologie unterschiedlicher Schmerzsyndrome, die durch verschiedene Schmerzmodalitäten geprägt werden, besser zu verstehen.