Aktivierung eines photoresponsiven Kinaseinhibitor-Prodrugs durch Tscherenkow-Strahlung

Photopharmakologische Konzepte werden in den letzten Jahren aufgrund ihres selektiven Einsatzes durch die zeitliche und räumliche Kontrolle der Aktivierung vermehrt untersucht. Jedoch ist deren therapeutische Anwendung bis heute hauptsächlich durch die notwendige Bestrahlung innerhalb des biooptischen Fensters begrenzt. Um eine ausreichende Gewebedurchdringung zu erreichen, wird meist Licht von mehr als 650 nm benötigt. Andererseits reagieren die meisten
bisher untersuchten Verbindungen lediglich auf die Bestrahlung mit UV-Licht, welches kaum in das Gewebe eindringen kann.

In dieser Arbeit wurde die Tscherenkow-Strahlung als mögliche Aktivierungsquelle untersucht. Sie entsteht beim Zerfall von Radionukliden und erzeugt ektromagnetische Strahlung von 250 bis 600 nm. Radionuklide können  gezielt zum Tumor gebracht werden. Bei gleichzeitigem Einsatz eines photoaktivierbaren Arzneistoffes könnte dieser Tumor neben der Bestrahlung durch Radioaktivität zusätzlich durch den Arzneistoff spezifisch bekämpft werden, welcher durch die lokal entstandene Tscherenkow-Strahlung aktiviert wird. Zur Verifizierung dieser Hypothese wurden die klinisch etablierten Isotope ¹⁸F, ⁶⁸Ga und ⁹⁰Y ausgewählt und anhand des Kamiokannenexperiments auf entstehende Tscherenkow-Strahlung untersucht. Daraufhin wurde der CDK-Inhibitor AZD5438 als Modellverbindung mit der photolabilen 4,5-Dimethoxy-2-Nitrobenzyl-Schutzgruppe (DMNB) am Pharmakophor kovalent geblockt und damit inaktiviert. Nach photochemischer Charakterisierung dieses photoresponsiven Prodrugs wurde die Abspaltung der Schutzgruppe in Zusammenhang mit der von Radionukliden ausgesendeten Tscherenkow-Strahlung untersucht.