Characterization of Pathogen-Driven Selection at B4galnt2 in House Mice
B4galnt2 is a glycosyltransferase that displays cis-regulatory variation for its tissue-specific expression patterns in house mice: the wild type allele C57BL/6J, directs intestinal expression of B4galnt2 while the alternative allele RIIIS/J drives expression in blood vessels, which leads to a bleeding disorder. Previous studies showed that alternative B4galnt2 alleles are subject to long-term balancing selection in mice and that variation in B4galnt2 expression influences host-microbe interactions. This suggests that the cost of prolonged bleeding in RIIIS/J allele-bearing mice might be outweighed by benefits associated with resistance against gastrointestinal pathogens. To understand and characterize the potential pathogen-driven selection acting on B4galnt2 in the wild, I first developed a mathematical model based on an evolutionary game framework. In particular, I focused on heterozygous mice, which express B4galnt2 in both blood vessels and the gastrointestinal tract. By comparing simulated to natural populations, I found that the genotype frequencies observed in nature can be produced by pathogen-driven selection when (i) the fitness cost of bleeding is roughly half that of infection and (ii) both heterozygotes and RIIIS/J homozygotes are protected against infection. The resistance of the heterozygote individuals indicates that a dominant protective function of the RIIIS/J allele is more likely than a protective loss of intestinal expression. Furthermore, I aimed to identify potential pathogens driving the selection at B4galnt2 by sampling and phenotyping over 200 newly collected mice from Southern France, where an intermediate frequency of the RIIIS/J allele is present. Through the multilayer analysis of genetic patterns, signs of inflammation, and intestinal microbial communities, I could identify several bacterial genera to patterns consistent with genotype-dependent host-pathogen.
B4galnt2 ist eine Glykosyltransferase, die in Hausmäusen cis-regulatorische Variation hinsichtlich der gewebsspezifischen Expression aufweist. Das Wildtypallel C57BL/6J führt zur Expression im Intestinaltrakt und die alternative RIIIS/J allele in den Blutgefäßen, die einen Phänotyp zur Folge hat, der dem Typ 1 von-Willebrand-Syndrom ähnelt. Vorherige Studien zeigten, dass die unterschiedlichen B4galnt2-Allele in der Maus langfristig einer Balancing Selection unterliegen und die Variation der B4galnt2-Expression die Interaktion zwischen Wirt und Mikroorganismen beeinflusst. Das impliziert, dass die Nachteile durch eine höhere Blutungsdauer in Mäusen, die das RIIIS/J-Allel tragen, durch Vorteile in der Resistenz gegenüber gastrointestinalen Pathogenen aufgewogen werden. Um die potentiell pathogenbedingten Selektionsmechanismen zu verstehen und charakterisieren, habe ich zunächst ein mathematisches Modell entwickelt. Dabei habe ich mich insbesondere auf heterozygote Mäuse konzentriert. Die Ergebnisse zeigen, dass die Frequenzen der Genotypen, die in der Natur beobachtet werden, durch pathogenbedingte Selektion hervorgerufen werden können, falls (i) die Nachteile der Gerinnungsstörung etwa halb so groß sind wie die durch Infektion sowie (ii) sowohl heterozygote als auch das RIIIS/J-Allel tragende Individuen gegen Infektionen geschützt sind. Eine dominante protektive Eigenschaft des RIIIS/J-Allels ist wahrscheinlicher als eine protektive Wirkung des Verlustes der intestinalen Expression. Weiterhin habe ich mittels „Deep Phenotyping“ in mehr als 200 neugefangenen Mäusen aus Südfrankreich, auf die Identifikation potentieller Pathogene abgezielt, die die Selektion von B4galnt2-Varianten antreiben. Durch die Analyse von genetischen Mustern, Entzündungszeichen und der intestinalen mikrobiellen Gemeinschaften, konnte ich mehrere Bakteriengattungen mit Mustern in Verbindung bringen, die mit genotypabhängigen Wirt-Pathogen-Interaktionen konsistent sind.
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