Zelluläre DNA-Reparaturmechanismen in virusinfizierten Zellen : Bedeutung und Funktion des Proteins PR130 während der Replikation von Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1)

Infektionen mit Herpes-simplex-Virus Typ 1 (HSV-1), die bei Patienten unter Immunsuppression, im Verlauf septischer Ereignisse oder altersbedingt reaktiviert werden können, sind mit einer gesteigerten Mortalität und Morbidität verbunden. Als Therapie stehen Virostatika zur Verfügung, deren Verwendung zunehmend durch die Entstehung resistenter Virusvarianten eingeschränkt ist, weshalb neue antivirale Konzepte notwendig sind. DNA-Viren versuchen auf spezifische Art und Weise Wirtsstrukturen auszunutzen und z. B. via Protein Phosphatase 2A (PP2A) zu deregulieren. Virale Proteine können stabile Komplexe mit PP2A-Holoenzymen oder mit den PP2A-interagierenden Proteinen eingehen. Die Funktion der Protein Phosphatase ist oft wesentlich für die Vollendung des viralen Replikationszyklus. Beispiele hierfür sind das Epstein-Barr-Virus (EBV) oder das Ebola Virus. Eigene Untersuchungen belegen den Zusammenhang der regulatorischen Untereinheit PR130 von PP2A und HSV-1. PR130 wird durch Histon-Deacetylasen der Klasse 1 und 2 (HDAC1&2) reguliert und steuert die Signaltransduktion von Checkpoint-Kinasen (CHK), den Zellzyklus-Arrest und das Zellüberleben. Die Rolle der regulatorischen Untereinheit PR130 von PP2A und deren Signaltransduktion im Verlauf einer HSV-1 Infektion ist bisher nicht in der Literatur beschrieben und experimentell charakterisiert worden. In der vorliegenden Arbeit wurde erstmals gezeigt, dass PR130 für die Replikation von HSV-1 von Bedeutung ist und das Eliminieren von PR130 durch CRISPR-Cas9 zu höheren Viruskonzentrationen, veränderten Zellzyklus-Phasen und antiapoptotischen Signalkaskaden führt. Zusammenfassend begünstigen diese Faktoren die Replikation von HSV-1 und unterstützen die Hypothese, dass PR130 zur Limitierung von Virusinfektionen von der Wirtszelle benötigt wird. Somit stellt PR130 ein therapeutisches Target für die Modulation von Virusinfektionen dar.