Charakterisierung von Polymeren mit funktioneller Architektur zur Behandlung von Lebererkrankungen

Gentherapien mit Hilfe von Polymeren rücken aufgrund der Möglichkeit der gezielten Genexpression in verschiedenen Organen wie der Leber immer mehr in den Fokus der Forschung. Neben vererbbaren Krankheiten wie Hyperbilirubinämie und chronischen Infektionen wie Hepatitis C werden auch akute Erkrankungen der Leber als Ziel von Gentherapien diskutiert. Der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-AKT-Signalweg stellt hierbei ein interessantes Ziel dar, da dieser nicht nur in physiologischen sondern auch in pathologischen Konditionen wie der nichtalkoholischen Fettleber (NAFLD) oder der septischen Cholestase wichtige Rollen übernimmt. In dieser Arbeit wurden Copolymere funktionalisierter Polyoxazoline (P(Ox)) und Polyallylglycidylether (P(AGE)) auf ihre DNA (Desoxyribonukleinsäure)-Interaktionen und Zytotoxizitäten hin untersucht. Dabei wurden zum einen Polymethyloxazoline (P(MeOx)), Polyethyloxazoline (P(EtOx)) oder Polyethylenoxide (P(EO)) genutzt, welche die Interaktionen mit Plasmaproteinen verringern und die Polymere vor Immunzellen verbergen (Stealth-Effekt) sollen. Zum anderen wurden Polyaminoxazoline (P(AmOx)) oder P(AGE)s mit variierendem Amingehalt bzw. unterschiedlichen Funktionalitäten verwendet, die vor allem für DNA-Interaktionen und die zelluläre Aufnahme relevant sind. Neben den unterschiedlichen Polymerklassen wurde auch die Polymeranordnung variiert (gradient, statistisch, block), um deren Einfluss zu untersuchen. Hierbei wurden für die P(Ox)-Polymere mit steigendem P(AmOx)-Anteil stärkere Interaktionen der Polymere mit DNA sowie höhere Toxizitäten gefunden. Die Verwendung von entweder P(MeOx) oder P(EtOx) als Stealth-Polymer zeigte dabei keinen Unterschied bei den DNA-Interaktionen und den Toxizitäten. Für P(AGE)-Polymere mit primären Aminen konnte dagegen nur für die Toxizität eine Abhängigkeit vom Anteil an primären Aminen beobachtet werden, während die DNA-Interaktionen unabhängig vom Anteil an primären Aminen ähnlich stark waren. Die Verwendung von NaCl-Lösung zur Polyplexherstellung ergab höhere Stabilitäten für Polyplexe mit gradienten und Blockcopolymeren im Vergleich zu statistischen Copolymeren, was vor allem für spätere klinische Applikationen relevant ist.