Genomweite Analysen der genetischen Architektur von Sepsis und Gewichtsregulation

Sepsis ist ein durch eine Infektion entstandener lebensbedrohlicher Zustand, bei dem der Körper die eigenen Organe schädigt (Singer et al. 2016). Eine optimale Behandlung oder sogar Vorsorge ist in vielen Fällen nicht möglich, was dazu führt, dass Sepsis immer noch der Hauptgrund für den Tod nach einer Infektion ist. Neben der Erforschung der Erreger wird auch der wirtsseitige Einfluss genetischer Faktoren untersucht. Es wurde festgestellt, dass genetische Aspekte weniger Einfluss auf das Auftreten einer Sepsis haben, sondern viel mehr auf ihren Verlauf (Petersen et al. 2010; Sørensen et al. 1988). In dieser Arbeit wurden zwei Strategien verfolgt, um molekulargenetische Faktoren, die mit dem Verlauf einer Sepsis assoziiert sind, zu identifizieren. Zunächst wurde eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) in 740 Sepsispatienten durchgeführt. Als Untersuchungsvariablen wurden die 28 und 90 Tage Mortalität sowie der SOFA-Score gewählt. Die Daten einer unabhängigen Exomsequenzierungsstudie in 74 Sepsispatienten mit extremen Krankheitsverläufen (Taudien et al. 2016) wurden anschließend analysiert und dienten zur Validierung der GWAS-Befunde sowie zur Identifizierung weiterer Kandidatengene. Als dritter Aspekt erfolgte eine Untersuchung des Übergewichtsparadoxons in Sepsen, da es nur relativ wenige molekulargenetische Arbeiten im Bereich Sepsis gibt. Hierbei wurden robust bestätigte genetische Assoziationen mit BMI-Variabilität (Locke et al. 2015; Turcot et al. 2018) in den vorliegenden GWAS- und Exomdatensätzen analysiert. Anhand der Analysen konnte eine Region auf Chromosom 9q21.2 im Gen VPS13A mit dem Verlauf einer Sepsis assoziiert werden. Assoziationen waren in den GWAS-Analysen zur 28 Tage Mortalität sowie im SOFA-Score zu beobachten und konnten in der unabhängigen Exomsequenzierungsstudie bestätigt werden. In einer weiteren Region auf Chromosom 16q24.1 befindet sich das Gen CRISPLD2, dessen Expression bei Patienten mit septischem Schock reduziert war und mit dem Biomarker Procalcitonin in Verbindung gebracht wurde (Wang et al. 2013b). Auf Basis der verfügbaren Daten konnte das Übergewichtsparadoxon in Sepsen leider kaum weiter beleuchtet werden, obwohl die erwartete Anreicherung von Risikoallelen auch bei Sepsispatienten mit höherem BMI festgestellt werden konnte.