Untersuchungen zu N-terminalen Mutationen des kardialen Na+- Kanals Nav1.5 im Zusammenhang mit LQT3- und Brugada-Syndrom

Das kardiale Aktionspotential (AP) ist elementar abhängig von Natriumkanälen, welche Natriumionen spannungsgesteuert passieren lassen. Nun gibt es im kardialen Natriumkanal hNav1.5 eine Reihe von Mutationen, die die elektrophysiologischen Eigenschaften desselben verändern und so zu gravierenden Funktionseinschränkungen bei der Herzerregung führen können. Dies kann fatale Auswirkungen in Form von Erkrankungen mit teils vitaler Bedrohung im Individuum haben. Vor allem das Long-QT-Syndrom Typ 3 (LQT3-Syndrom), welches mit einer Funktionssteigerung des Kanals einhergeht (gain-of-function) und das Brugada-Syndrom, mit einem Funktionsverlust assoziiert (loss-of-function), sind derzeit gut erklärbare Erkrankungen. Die meisten der bisher beschriebenen Mutationen des kardialen Natriumkanals liegen in der Porenregion und im intrazellulär lokalisierten C-Terminus. In letzter Zeit konnten aber auch Mutationen im Bereich des N-Terminus des Kanals detektiert werden. Da diese bisher elektrophysiologisch nicht charakterisiert worden sind, ist es somit fraglich, ob diese tatsächlich in Zusammenhang mit der Erkrankung stehen. Diese Mutationen waren Gegenstand dieser Arbeit. Die Untersuchungen sollten klären, ob Kanaldefekte nachweisbar sind, die die beiden Erkrankungen erklären können. Es wurden 3 LQT3-Syndrom-Mutationen, und 6 Brugada-Syndrom-Mutationen charakterisiert. Als Referenz diente hierbei der Wildtypkanal hNav1.5. Es konnten bei einer LQT-Mutation eine gain-of-function-Situation und bei zwei BrS-Mutanten eine loss-of-function-Situation, welche auch das klinische Bild dieser Erkrankungen erklären können, gefunden werden. Es zeigte sich jedoch, dass mehrheitlich minimale bzw. keine statistisch signifikanten Veränderungen vorlagen. Parallele Untersuchungen zeigten weiterhin, dass deutlichere Effekte einer N-terminalen Mutation nach Expression in HEK293-Zellen nachweisbar waren. Dies zeigte einerseits, dass der N-Terminus tatsächlich eine wichtige Rolle für das Schaltverhalten des Kanals übernimmt. Andererseits wurde deutlich, dass das Säugerzell-System geeigneter ist, Kanaldefekte aufzudecken. Es wird vermutet, dass die N-terminale Region des Natriumkanals mit anderen Proteinen interagiert, was für die normale Funktion im Säugerorganismus essentiell aber im Oozyten-System von untergeordneter Bedeutung ist.