Osteoporosis is a major public health threat. In osteoporosis, decreased bone mass leads to an increased risk of fragility and fractures. Different drug therapies exist; as such bisphosphonates are widely used for treatment of osteoporosis. The new generation of bisphosphonates, such as ibandronate, inhibits bone resorption by osteoclasts without inducing apoptosis, while OPG abolishes osteoclast differentiation. In addition, new treatments based on the bone anabolic function of Wnt signaling are under development. The driving hypothesis of this work was that modifying bone homoeostasis by blocking bone resorption or increasing bone formation might affect the generation of B cells from the bone marrow as well as the bone marrow niches for antibody producing plasma cells, since bisphosphonates also act against multiple myeloma. As a consequence the quality of the immune response might be disturbed. Here, I demonstrate that antiresorptive drugs, like ibandronate and OPG, drastically repress bone resorption by osteoclasts. Also, as a secondary effect, bone formation by osteoblasts is repressed. Thereby bone remodeling is inhibited. When administrated to pre-immunized adult mice to mimic anti-osteoporotic treatment of aged patients, none of the drugs had a clear effect on the generation or functionality of B cells or on the plasma cell bone marrow niche. In contrary, when administered to naïve growing mice, ibandronate had a minor effect on B cell differentiation, while bone marrow homing of plasma cells was impaired. Instead the plasma cell niche was displaced to the spleen, thereby supporting normal production of immunoglobulins in response to immunization. The displacement of the niche seemed to be caused by a reduction of megakaryocyte numbers in the bone marrow of ibandronate treated mice. In parallel, megakaryocyte numbers increased in the spleen, where they were associated with plasma cells. When using an inducible model to increase bone formation by osteoblasts, I observed an increased response to immunization as well as no alteration of megakaryocyte numbers in the bone marrow. This was paralleled by an increase of megakaryocytes in the spleen, where they were again associated with plasma cells. This work reinforces the proposed role of megakaryocytes as a key component of plasma cell niches and indicates that antiresorptive drugs can affect plasma cell niches in the bone marrow. Bone anabolic drugs reinforce the immune response and as such might be a better alternative treatment of osteoporosis in aging than bone catabolic drugs, since the immune response is believed to decrease with age.

Osteoporose betrifft vor allem ältere Menschen im postmenopausalen Alter und Kinder die genetische Störungen wie Osteogenesis Imperfecta aufweisen. Osteoporose ist mit einer verringerten Knochendichte assoziiert und führt zu einem erhöhten Knochenbruch-Risiko. Osteoporose-Therapien sind mannigfaltig, so werden Bisphosphonate weitläufig für die Behandlung von Osteoporose verwendet. Die neue Generation von Bisphosphonaten, z.B. Ibandronat, inhibiert die Osteoklasten-abhängige Knochenresorption ohne dabei Apoptose zu induzieren. Andere Therapeutika wie OPG verhindern dagegen die Osteoklasten-Differenzierung. Zusätzlich werden neue Behandlungsmethoden erprobt die z.B. auf der anabolischen Wirkung des Wnt-Signalweges auf knochenbildende Zellen basieren. Die Hypothese dieser Arbeit ist, dass Veränderungen in der Knochen-Homöostase durch Blockierung der Knochenresorption oder Steigerung der Knochenformation die Generierung von B-Zellen im Knochenmark und / oder die Knochenmarks-Nischen der Antikörper-produzierende Plasmazellen beeinträchtigten. Bisphosphonate werden z.B. auch gegen Multiples Myelom eingesetzt. Hierdurch würde die Qualität der Immunantwort gestört werden. In dieser Arbeit zeige ich, dass antiresorptive Medikamente wie Ibandronat und OPG die Knochenresorption durch Osteoklasten wie erwartet drastisch hemmen. Allerdings beeinflussen diese Medikamente auch sekundär die Knochenformation, wodurch die Knochen-Remodulierung zusätzlich gehemmt wird. Keines der Medikamente zeigte einen eindeutigen Effekt auf die Generierung oder Funktionalität von B-Zellen oder Plasmazell-Nischen. Dies trifft allerdings nur zu, wenn prä-immunisierte erwachsene Mäuse behandelt werden. Dieses Verfahren simuliert eine anti-osteoporotische Behandlung älterer Patienten. Im Gegensatz dazu hat die Behandlung mit Ibandronat bei naiven heranwachsenden Mäusen nur einen geringen Effekt auf die B-Zell-Differenzierung. Des Weiteren beeinflusst diese Behandlung die Fähigkeit der Plasmazellen ihren Weg ins Knochenmark zu finden. Die Plasmazell-Nische wird offenbar in die Milz verdrängt. Dadurch wird eine normale Produktion von Immunoglobulin als Antwort auf Immunisierungen unterstützt. Verursacht wird diese Verlagerung der Nische vermeintlich durch eine Reduzierung der Anzahl an Megakaryozyten im Knochenmark der mit Ibandronat behandelten Mäuse. Parallel dazu erhöht sich die Anzahl der Megakaryozyten in der Milz, wo sie in räumlicher Nähe zu Plasmazellen auftreten. In einem induzierbaren Model bei dem die Knochenbildung 3 durch Osteoblasten erhöht wurde, beobachtete ich eine verstärkte Immunantwort bei Immunisierung. Hierbei war die Anzahl der Megakaryozyten im Knochenmark zwar unverändert, in der Milz allerdings erhöht. Auch in diesem Model traten die Megakaryozyten in der Milz in räumlicher Nähe zu Plasmazellen auf. Diese Arbeit unterstützt daher die These, dass Megakaryozyten eine Schlüsselkomponente der Plasmazell-Nischen sind, und weist darauf hin, dass antiresorptive Medikamente Plasmazell-Nischen im Knochenmark beeinflussen. Medikamente mit anabolischer Wirkung auf den Knochen verstärken die Immunantwort. Sie stellen somit eine bessere Alternative für die Behandlung von Osteoporose im Alter dar als Medikamente mit katabolischer Wirkung, da angenommen wird, dass die Immunantwort mit dem Alter abnimmt.