The role of transcription factors Sox4 and Sox11 in mouse heart development
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Transcription factors Sox4 and Sox11 are part of the subgroup C of the Sox protein family. They are expressed in a broad range of tissues and cells and regulate a variety of developmental processes during embryogenesis. Analysis of constitutive knockout mice for these Sox factors revealed severe developmental defects including some concerning the outflow tract of the heart and its development. In this study Sox4 and Sox11 were deleted in a cell‐type specific manner to analyse their impact on heart development in greater detail. Deletion of Sox4 in neural crest, mesoderm or endothelium did not disturb proper outflow tract formation. In contrast, deletion of Sox11 in neural crest or mesoderm led to outflow tract defects. Whereas deletion in neural crest cells led to outflow tract malformations in only a small percentage of mutant mice, malformation rates reached 50% following Sox11 deletion in mesodermal cells. All outflow tract defects corresponded to double outlet right ventricle (DORV). Analysis of animals with a simultaneous Sox11 deletion in neural crest and mesoderm increased the phenotypic severity of the observed malformation as some mutant animals exhibited persistent truncus arteriosus (also known as arterial common trunk; CT) rather than DORV. Joint deletion of both SoxC proteins in the neural crest led to outflow tract malformations in all mutant mice. This points to an important role of Sox4 in neural crest cells that was not evident by single deletion studies. In most cases the phenotype corresponded to DORV but CT was also found. Combined SoxC deletion in neural crest cells led to an altered morphology. These cells had less filopodia‐like protrusions. Additionally, cytoskeleton and expression of adhesion molecules and extracellular matrix components were changed. Both the adhesion molecule E‐cadherin and the extracellular matrix protein Adam19 were shown to be direct target genes of SoxC transcription factors.
Abstract
Die Transkriptionsfaktoren Sox4 und Sox11 gehören zu der Untergruppe C der Sox‐ Proteinfamilie. Sie werden in vielen verschiedenen Geweben und Zellen exprimiert und regulieren eine Vielzahl von Prozessen vor allem während der Embryonalentwicklung. Untersuchungen an konstitutiven Knockout‐Mausmodellen zeigten schwerwiegende Entwicklungsdefekte bei Verlust dieser Sox‐Proteine auf. Diese betrafen auch die Ausstrombahn des Herzens. In der vorliegenden Arbeit wurden zelltypspezifische Deletionen von Sox4 und Sox11 generiert und die Folgen für die Herzentwicklung analysiert. Die Einzel‐Deletion von Sox4 in Zellen der Neuralleiste, des Mesoderms oder Endothels beeinträchtigte die Ausstrombahn des Herzens nicht. Dagegen waren nach Deletion von Sox11 in der Neuralleiste und in mesodermalen Zellen Entwicklungsdefekte der Ausstrombahn offensichtlich. Während diese nach Deletion von Sox11 in Neuralleistenzellen nur in seltenen Fällen auftraten, verursachte das Fehlen von Sox11 in mesodermalen Zellen Ausstrombahndefekte in 50% der Sox11‐ defizienten Tiere. Die Entwicklungsdefekte entsprachen einem rechten Doppelausstrom ‐ ventrikel (DORV). Wurde Sox11 allerdings in Zellen der Neuralleiste und in mesodermalen Zellen gleichzeitig deletiert, kam es in einem Anteil der untersuchten Mutanten zur Ausprägung eines persistierenden Truncus arteriosus communis (CT), bei dem es sich verglichen mit dem DORV um einen schwerwiegenderen Entwicklungsdefekt handelt. Deletion beider SoxC Proteine in Zellen der Neuralleiste führte zu Ausstrombahndefekten in allen untersuchten Mäusen. Dies deutet auf eine wichtige Funktion von Sox4 in dieser Zellpopulation hin, die bei einer Einzel‐Deletion nicht ersichtlich war. Der Phänotyp entsprach in den meisten Fällen dem DORV, aber der CT trat ebenfalls auf. Neuralleistenzellen mit SoxC Deletion zeigten eine veränderte Morphologie. Sie bildeten weniger Filopodien. Ihr Zytoskelett und die Expression von Adhäsionsmolekülen und Extrazellularmatrix‐Komponenten waren verändert. Für das Adhäsionsmolekül E‐cadherin und das Extrazellulärmatrix‐Protein Adam19 konnte gezeigt werden, dass sie direkte Zielgene der SoxC Transkriptionsfaktoren sind.