APOBEC3G and Emergence of Pathogenic SIV
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Abstract
In nature, new diseases arise when existing viruses adapt to infect new host species. For example, pandemic human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) and AIDS are the result of such a cross-species transmission of a lentivirus from its reservoir (chimpanzees) to humans. Lentiviruses are abundant in African primates and pose a constant danger of additional transmissions to humans, due to the expansion of settlements and growing contact of primates and humans. Therefore the investigation of the origins, natural history and the influence of host genes on the transmission of these lentiviruses will help us to understand, and perhaps even predict future zoonoses. Cellular restriction factors, which render cells intrinsically resistant to viruses, potentially impose genetic barriers to cross-species transmission and emergence of viral pathogens in nature. One such factor is APOBEC3G (A3G). To overcome A3G-mediated restriction, many lentiviruses encode Vif, a protein that targets A3G for degradation by the proteasome. As is typical for many restriction factor genes, primate A3G displays strong signatures of positive selection. This is interpreted as evidence that the primate A3G locus reflects a long-term evolutionary “arms-race” between lentiviruses and their primate hosts. The emergence of SIVmac and outbreaks of simian AIDS in outbred colonies of macaques in the 1970s provides an unusual opportunity to examine the impact of specific, host-encoded restriction factors in the context of an emerging pathogen. This study provides direct evidence that A3G functioned as a barrier to cross-species transmission, both suppressing viral replication and selecting for evolution of viral resistance mutations during emergence of SIVmac. Specifically, this study found that rhesus macaques have multiple, functionally distinct A3G alleles, and that emergence of SIVmac and simian AIDS required adaptation of the virus to evade APOBEC3G-mediated restriction. The evidence provided includes the first comparative analysis of APOBEC3G polymorphism and function in both a reservoir and recipient host species (sooty mangabeys and rhesus macaques, respectively), and identification of adaptations unique to Vif proteins of the SIVmac lineage that specifically antagonize A3G alleles found in rhesus macaque. Demonstrating that interspecies variation in a known restriction factor selected for viral counter-adaptations in the context of a documented case of cross-species transmission, lends strong support to the evolutionary “arms-race” hypothesis. Importantly, this study confirms that A3G divergence can be a critical determinant of interspecies transmission and emergence of primate lentiviruses, including viruses with the potential to infect and spread in human populations.
Abstract
Die Entstehung neuer Krankheiten kann durch die Anpassung vorhandener Viren an neue Spezies geschehen. Das pandemische menschliche Immunodefizienzvirus Typ 1 (HIV-1) ist das Ergebnis einer solchen artenübergreifenden Übertragung. Ein von Schimpansen stammendes Virus passte sich an seinen neuen Wirt, den Menschen, an und wurde damit zum Verursacher von AIDS. Bis heute scheint weder eine Heilung noch eine Impfung in greifbarer Nӓhe. HIV verwandte Lentiviren sind reichlich in afrikanischen Primaten verbreitet und stellen durch die Expansion von menschlichen Siedlungen und dem damit vermehrten Kontakt zwischen Mensch und Tier eine stӓndige Gefahr der erneuten Übertragung auf Menschen dar. Daher ist die Erforschung der Ursprünge, Geschichte und der Rolle von Wirtsgenen in der Übertragung von Lentiviren wichtig, denn es erweitert unser Verstӓndnis und kann uns vielleicht sogar ermӧglichen zukünftige Zoonosen voraus zu sagen. Zellulӓre Proteine, welche die Virusreplikation hemmen kӧnnen, werden als antivirale Restriktionsfaktoren bezeichnet und stellen mӧglicherweise Barrieren zur artenübergreifenden Übertragung von Viren dar und verhindern damit die Entstehung neuer viraler Krankheitserreger. Ein bekannter Restriktionfaktor ist APOBEC3G (A3G). Um den antiviralen Effekt von A3G zu hemmen, exprimieren Lentiviren das Vif-Protein. Durch die Interaktion von Vif mit A3G wird dieses für den Abbau durch das Proteasom markiert. Wie viele andere Restriktionsfaktorgene, zeigt der A3G-Lokus in Primaten eine starke Signatur positiver Selektion. Dies kann als Beweis für eine kompetetive Anpassung des A3G Genlokus an Lentiviren interpretiert werden. Die Entstehung von SIVmac und Ausbrüche von AIDS in unterschiedlichen Kolonien von Makaken in den 1970er Jahren bietet heute eine einmalige Gelegenheit die Auswirkungen von spezifischen Restriktionsfaktoren im Rahmen eines entstehenden Krankheitserreges zu untersuchen. Diese Studie liefert einen direkten Beweis dafür, dass A3G tatsӓchlich als eine Barriere für eine artenübergreifende Übertragung agierte, indem es die virale Replikation unterdrückte und fuer die Entwicklung viraler Resistenzmutationen wӓhrend der Entstehung von SIVmac selektionierte. Ein wichtiges Ergebnis dieser Studie ist, dass Rhesusaffen mehrere, funktionell unterschiedliche A3G Allele besitzen. Daher erforderte die Entstehung von SIVmac und AIDS in Affen eine Anpassung von Seiten des Virus’ um der Restriktion von A3G zu entgehen. Diese Arbeit beinhaltet die erste Vergleichsanalyse von A3G Polymorphismen und deren Funktion sowohl im Reservoirwirt Russmangabe also auch im Empfӓngerwirt Rhesusaffe. Zudem wurden spezifische Anpassungen der Vif Proteine aus der SIVmac Linie identifiziert, welche in der Lage sind, spezifisch A3G Allele von Rhesusaffen zu antagonisieren. Die hier prӓsentierten Ergebnisse zeigen, dass genetische Variation in einem bekannten Restriktionsfaktor verantwortlich ist für die Gegenadaptation des Virus im Zuge einer dokumentierten artenübergreifenden Übertragung, und stützen somit die Hypothese des genetischen Wettrüstens.