2.1 Background Peroxisome proliferator activator receptors are key elements of the glucose and lipid metabolism [1]. Moreover the PPARγ subtype plays a catabolic role in bone turnover of mice and humans [2]. The function of PPARβ/δ in bone metabolism remained elusive, so far. In our present study we tried to evaluate the role of PPARβ/δ in bone homeost- asis in vivo. This data revealed a potential role of PPARβ/δ as a target in the therapy of osteoporosis.

2.2 Methods Bone parameters of PPARβ/δ-deficient mice were compared to wildtype-mice using micro-computertomography analysis, calcein-labeling and data from his- tomorphometric analysis. The evidence of PPARβ/δ and its ligand GW501516 was shown in a mouse- modell of ovariectomy-induced postmenopausal osteoporosis. After ovariec- tomy, C57/BL6 wildtype-mice were fed oraly with GW501516 during a period of six weeks. Their bone parameters were compared to unfed control-mice. This analysis was based on micro-computertomography, calcein-labeling and histo- morphometric data.

2.3 Results Deficiency in PPARβ/δ results in reduced bone density. This effect does not seem to be based on alterations in osteoblast function. In contrast, we observed an increased osteoclast differentiation in vivo. In accordance with this observa- tion we could show that activation of PPARβ/δ by its agonist GW501516 results in decreased osteoclast differentiation and an increase in bone density.

2.4 Conclusions Since PPARγ-ligands such as Thiazolidinedione, which are used for the therapy of diabetes type II, cause osteopenia [3], PPARβ/δ and PPARγ seem to act in an antagonistic position during bone homeostasis. The therapeutic potential of PPARβ/δ in the treatment of the metabolic syndrom has been recognized and clinical trials for GW501516 as lipid-lowering fibrate drugs are already under way [2]. Our current data now indicates that GW501516 might provide additional protec- tion from postmenopausal osteoporotic bone loss. Accordingly the application of the PPARβ/δ-agonist GW501516 could be a no- vel therapeutic option of the treatment of osteoporosis.

1.1 Hintergrund und Ziele Peroxisome-proliferator-activated-receptors (PPARs) sind Schlüsselelemente im Glucose- und Lipidstoffwechsel [1]. Der Isoform PPARγ wird zusätzlich eine katabole Funktion im Knochenstoffwechsel von Mensch und Maus zugeschrie- ben [2]. Über die Aufgaben von PPARβ/δ im Knochenstoffwechsel ist bis dato jedoch nur wenig bekannt. Die vorliegenden Arbeit evaluiert die Rolle von PPARβ/δ in der Knochenhomö- ostase in vivo und versucht das Potential von PPARβ/δ und dessen pharmako- logischen Liganden GW501516 als Target zur Osteoporosetherapie auszuloten.

1.2 Methoden Um die Rolle von PPARβ/δ im Knochenstoffwechsel zu evaluieren, wurden Knochenparameter von PPARβ/δ-defizienten Mäusen und Wildtyp-Mäusen mit- tels Mikro-Computertomographie (μ-CT), Calcein-Fluoreszensmikroskopie und histomorphometrischen Verfahren, verglichen. Ein Mausmodell der ovariekto- mieinduzierten postmenopausalen Osteoporose diente dazu, das therapeuti- sche Potential von PPARß/δ und dessen Liganden GW501516 auszuloten. Da- zu wurden ovariektomierte C57/BL6 Wildtyp-Mäuse über sechs Wochen oral mit dem PPARβ/δ-Agonisten GW501516 gefüttert. Die daraus ermittelten Kno- chenparameter wurden mit ovariektomierten Kontrollmäusen ohne Zufütterung verglichen.

1.3 Ergebnisse und Beobachtungen Die Untersuchung des Knochenstoffwechsels von PPARβ/δ-Mäusen zeigte, dass PPARβ/δ-Defizienz in einer reduzierten Knochendichte mündet. Auf die Osteoblastenfunktion und den Knochenmatrixaufbau wirkte sich der Rezeptor in den vorliegenden Experimenten nicht aus. Vielmehr wurde durch das Fehlen von PPARβ/δ eine vermehrte Osteoklastendifferenzierung in vivo beobachtet. Die pharmakologische Aktivierung des PPARβ/δ-Rezeptors durch seinen Ago- nisten GW501516 bewirkte eine Hemmung der Osteoklastendifferenzierung. PPARβ/δ stellt möglicherweise ein Target zum Schutz vor ovariektomieinduzier- ter Osteoporose dar, und könnte als ein Gegenspieler des PPARγ-Rezeptors gesehen werden.

1.4 Praktische Schlussfolgerungen PPARß/δ und PPARγ scheinen antagonistische Effekte auf den Knochenstoff- wechsel auszulösen. Pharmakologische PPARγ-Liganden, wie z.B. die in der oralen Diabetes-Therapie eingesetzten Thiazolidinedione, verursachen nach- weislich Osteopenie als unerwünschten Nebeneffekt [3]. Als Lipidsenker befindet sich der pharmakologische PPARß/δ-Ligand GW501516 bereits in Klinischen Studien der Phase II [2]. Eine zusätzliche Ein- satzmöglichkeit könnte aufgrund unserer Ergebnisse auch der Schutz vor Oste- oporose und ähnlichen Störungen im Knochenstoffwechsel sein. Der PPARß/δ- Agonist GW501516 scheint einen deutlich anabolen Effekt auf den Knochen- umbau auszuüben. Weiterführende Untersuchungen dazu sollten in Zukunft angestrebt werden.