Modeling and Analysis of Synaptic Communication as Molecular Communication System
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Recent advances in nanotechnology, synthetic biology, and nanomaterials have set the stage for applications that require communication among synthetic nanoscale devices. Such applications include, but are not limited to, cooperative targeted drug delivery and distributed sensing of biomarkers inside the human body. In many of the envisioned applications, classical communication based on electromagnetic waves is either not feasible at all or at least hindered by challenging propagation environments. One of the communication paradigms studied in the quest to overcome these challenges is called molecular communication (MC). Research in the field of MC concerns the question how natural, biological communication systems that employ molecules as information carriers can be used to inspire communication system design for the aforementioned synthetic applications; leveraging the inherent biocompatibility and energy efficiency of MC. One specific natural MC system which may inform the design of synthetic MC systems is the synaptic molecular communication (SMC) system. SMC refers to the inter-cell communication between a presynaptic and a postsynaptic cell via a chemical synapse, where neurotransmitters (NTs) are used as information carrying molecules. SMC is well-suited as a blueprint for MC system design, since it is known to accomplish several communication tasks that arise in the design of synthetic communication systems. However, despite its potential to inspire the design of synthetic MC systems, SMC remains poorly understood in terms of its fundamental communication theoretic properties. This dissertation presents a communication theoretic modeling effort towards unlocking this potential. The main contributions of the dissertation are as follows.
Inter-Symbol Interference Mitigation and Transmitter Replenishment in the Tripartite Synapse: In SMC, the uptake of NTs at the presynaptic cell and at neuroglia is critical for both preventing excess stimulation of the postsynaptic cell and replenishing the NTs stored inside the presynaptic cell. Hence, the uptake of NTs in SMC is critical for the mitigation of inter-symbol interference (ISI) and for the replenishment of the transmitter (Tx). However, the quantitative understanding of NT uptake and its role in SMC remains elusive to date. We propose a novel model of the tripartite synapse, i.e., a synapse surrounded by neuroglia, that incorporates diffusion and uptake of NTs by the presynaptic cell and neuroglia, respectively, as well as reversible binding of NTs to postsynaptic receptors. From the proposed model, we rigorously derive the channel impulse response (CIR) of the tripartite synapse as well as lower and upper bounds for the impact of NT uptake on the CIR. The proposed model facilitates the communication theoretic analysis of the tripartite synapse by revealing the impact of different biophysical system parameters on its ISI mitigation and Tx replenishment capabilities.
Receiver Saturation and Receptor Competition in Synaptic Molecular Communication: In SMC, finitely many NTs bind reversibly to finitely many postsynaptic receptors to convey information. Hence, the receiver (Rx) employed in SMC belongs to the class of reactive Rxs in MC. Reactive Rxs are considered a promising candidate for synthetic MC systems, yet they typically resist a thorough communication theoretic analysis due to their inherent complexity. We present deterministic and statistical signal models for the SMC Rx which incorporate the bimolecular reaction of NTs and postsynaptic receptors and the competition of NT for receptors and vice versa. The proposed Rx models reveal how the (first- and higher-order) statistics of the postsynaptic receptor activation depend on the number of NTs, the number of receptors, and the binding kinetics of the receptors, in the presence of competition and contribute to the understanding of reactive Rxs in general.
Molecular Noise Analysis for Synaptic Molecular Communication: The SMC Rx converts the received molecular signal to an electro-chemical downstream signal called postsynaptic membrane potential (PSP). However, it remains elusive to date how the randomness of the molecular signal contributes to the randomness of the PSP. We propose a statistical model for the PSP that incorporates the stochastic binding of NTs to postsynaptic receptors and the random degradation of NTs in the synaptic cleft. The model provides unique and novel insights into the statistical properties of synaptic communication even beyond the molecular signal transmission. Furthermore, by deriving the autocovariance of the received SMC signal, a step towards the complete characterization of the reactive Rx in MC is accomplished.
All results presented in this dissertation are validated with extensive stochastic particle-based computer simulations. Also, whenever possible in a meaningful way, the presented novel results are contrasted with existing results from previous experimental or computational studies.
Abstract
Jüngste Fortschritte auf den Gebieten der Nanotechnologie und der synthetischen Biologie, sowie bei der Entwicklung von Nanomaterialien, haben den Weg für Anwendungen frei gemacht, die die Nachrichtenübertragung zwischen Nanogeräten erfordern. Beispiele für solche Anwendungen sind kooperative, gezielte Medikamentengabe und das verteilte Detektieren von Biomarkern innerhalb des menschlichen Körpers. Für viele dieser Anwendungen ist klassische Nachrichtenübertragung basierend auf elektromagnetischen Wellen entweder gänzlich untauglich oder zumindest durch die Kommunikationsumgebung stark erschwert. Eines der Kommunikationsparadigmen die derzeit untersucht werden um dieses Problem zu überwinden ist molekulare Kommunikation (MK). Forschung auf dem Gebiet von MK befasst sich mit der Frage, inwiefern natürliche, biologische Kommunikationssysteme, in denen Information mit Hilfe von Molekülen übertragen wird, als Blaupause für den Entwurf synthetischer Kommunikationssysteme im Rahmen der zuvor genannten Anwendungen genutzt werden können; insbesondere um hierbei die inhärente Biokompatibilität und Energieeffizienz von MK zu nutzen. Ein spezifisches natürliches MK-System, das als solch eine Blaupause in Frage kommt, ist synaptische molekulare Kommunikation (SMK). SMK beschreibt die interzelluläre MK zwischen einer präsynaptischen und einer postsynaptischen Zelle mittels einer chemischen Synapse, wobei Neurotransmitter (NT) als informationstragende Moleküle verwendet werden. SMK ist als Design-Vorlage für synthetische MK-Systeme geeignet, weil in SMK bekanntermaßen mehrere nachrichtentechnische Schwierigkeiten bewältigt werden, die auch für den Entwurf synthetischer MK-Systeme relevant sind. Trotz dieses Potenzials ist SMK in Hinblick auf seine grundlegenden nachrichtentechnischen Eigenschaften derzeit noch weitgehend unerforscht. Diese Dissertation stellt einen nachrichtentechnischen Modellierungsansatz zur Erschließung des Potenzials von SMK für synthetische MK dar. Die Hauptbeiträge dieser Dissertation sind wie folgt:
Verringerung der Intersymbolinterferenz und Senderwiederauffüllung in der dreigliedrigen Synapse: In SMK ist die Wiederaufnahme von NT an der präsynaptischen Zelle und an Gliazellen unabdingbar; sowohl um die übermäßige Stimulierung der postsynaptischen Zelle zu vermeiden, als auch um den Vorrat von NT in der präsynaptischen Zelle wieder aufzufüllen. Damit ist die Wiederaufnahme von NT gleichsam entscheidend für die Vermeidung von Intersymbolinterferenz und für die Senderwiederauffüllung. Derzeit ist die NT-Wiederaufnahme und ihre Rolle in SMK allerdings quantitativ weitgehend unverstanden. Wir stellen in dieser Arbeit ein neues Modell der dreigeteilten Synapse, also einer Synapse die von Neuroglia umgeben ist, vor. Dieses Modell berücksichtigt die Diffusion der NT im synaptischen Spalt, die Aufnahme von NT sowohl an der präsynaptischen Zelle als auch an der Gliazelle, sowie die reversible Bindung von NT an postsynaptische Rezeptoren. Auf Basis des vorgestellten Modells leiten wir die Kanalimpulsantwort (KIA) der dreigeteilten Synapse und untere und obere Schranken für den Einfluss der NT-Wiederaufnahme auf die KIA her. Das vorgestellte Modell ermöglicht die nachrichtentechnische Analyse der dreigeteilten Synapse insbesondere in Hinblick auf den Einfluss der verschiedenen biophysikalischen Parameter auf die Vermeidung von Intersymbolinterferenz und die Senderwiederauffüllung.
Empfängersättigung und Wettbewerb zwischen Rezeptoren in synaptischer molekularer Kommunikation: In SMK binden zur Informationsübertragung endlich viele NT an endlich viele postsynaptische Rezeptoren. Der Empfänger in SMK ist damit ein Spezialfall eines reaktiven MK-Empfängers. Reaktive Empfänger sind einerseits vielversprechend in Hinblick auf die Entwicklung synthetischer MK-Systeme, andererseits wird die nachrichtentechnische Analyse dieses Empfänger-Typs von seiner inhärenten Komplexität erschwert. In dieser Arbeit präsentieren wir neue deterministische und statistische Modelle für das Empfangssignal am SMK-Empfänger. Die vorgestellten Modelle bilden die bimolekulare, reversible Reaktion von NT mit postsynaptischen Rezeptoren und den Wettbewerb von NT um Rezeptoren und umgekehrt ab. Die vorgestellten Empfänger-Modelle beleuchten die Abhängigkeit der Statistiken erster und höherer Ordnungen der postsynaptischen Rezeptoraktivierung von der Anzahl der NT, der Anzahl der Rezeptoren und der Bindungskinetik der postsynaptischen Rezeptoren in der Gegenwart von Wettbewerb. Sie tragen darüber hinaus zu einem besseren Verständnis reaktiver MK-Empfänger im Allgemeinen bei.
Analyse des molekularen Rauschens in synaptischer molekularer Kommunikation: Der SMK-Empfänger übersetzt das molekulare Empfangssignal in ein elektrochemisches Signal, das sogenannte postsynaptische Potential (PSP). Es ist derzeit nicht bekannt, welchen Einfluss die Zufälligkeit des molekularen Signals auf die Zufälligkeit des PSP hat. Wir stellen ein neues statistisches Modell für das PSP vor, welches die stochastische Bindung von NT an postsynaptische Rezeptoren und den zufälligen Abbau von NT im synaptischen Spalt abbildet. Das vorgeschlagene Modell bietet neue und einzigartige Einblicke in die statistischen Eigenschaften synaptischer Nachrichtenübertragung. Darüber hinaus stellt das vorgeschlagene Modell einen Schritt in Richtung der vollständigen statistischen Charakterisierung des reaktiven MK-Empfängers dar, indem die Autokovarianz des Empfangssignals in SMK hergeleitet wird.
Alle Ergebnisse die im Rahmen dieser Arbeit vorgestellt werden, wurden durch umfangreiche, partikel-basierte stochastische Computersimulationen validiert. Wenn dies sinnvoll möglich war, wurden die vorgestellten Ergebnisse außerdem in den Kontext bestehender Ergebnisse aus experimentellen oder computergestützten Untersuchungen gesetzt.