Das Colitis-assoziierte kolorektale Karzinom: Vergleichende Patientenanalyse der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa und Untersuchung der Innate Response Activator B Zellen am murinen Tumormodell
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Objectives: Colitis-associated colorectal cancer (CAC) is a well-recognized complication of inflammatory bowel diseases (IBD), such as ulcerative colitis (UC) and Crohn’s colitis (CC). Severe and extended inflammation as well as long disease duration of IBD are independent risk factors for developing CAC. Even though some factors like reactive oxygen and nitrogen species and proinflammatory transcription factors and cytokines like TNF-α and IL-6 are known for CAC promotion, the pathophysiology of inflammatory carcinogenesis is not fully understood yet. In this study, we assessed the clinico-pathological features and outcomes of patients with colorectal cancer from UC in comparison to CC. In the experimental part we examined murine colon and spleen cells for Innate Response Activator B cells (IRA B cells) and Myeloid-Derived-Suppressor-Cells (MDSCs) in a mouse model of colitis-associated carcinogenesis. Design & Methods: Data of all patients with CAC who underwent surgery at Erlangen or Würzburg University Clinic between 1995 and 2015 were selected. Clinical, histopathological and survival data were analyzed retrospectively. We established a mouse model of CAC and analyzed colonic and spleen cells by using flow cytometry. Observations & Results: Of all 88 patients with CAC 68 patients had UC and 20 patients CC. We found a worse survival rate for CC when compared to UC (p=0,009). Patients with CC suffered more often from advanced tumor stages (p=0,008) and histologically aggressive types (p=0,002). Survival did not differ significantly between UC and CC in the multivariate analysis after correction for UICC tumor stage (p=0,061). We were able to detect IRA B cells and MDSCs in colon and spleen of mice. These cells were found in tumor bearing mice as well as in control mice. Conclusions: The reduced survival and advanced tumor stages may be explained by less thorough surveillance in patients with CC leading to delayed cancer diagnosis. The detection of IRA B cells in colon and spleen of mice in the tumor mouse model is an indication that the innate immune system plays a role in inflammatory carcinogenesis. As a consequence, specific surveillance advices and therapeutic methods tailored to patients with CC should be integrated in the guidelines. In addition, further research of the inflammatory carcinogenesis will be necessary to protect patients with IBD from the life threatening CAC.
Abstract
Hintergrund und Ziele: Das Colitis-assoziierte kolorektale Karzinom (cKRK) ist eine ernstzunehmende Komplikation der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (CED) Colitis ulcerosa (CU) und Morbus Crohn (MC). Schwere und ausgedehnte Darmentzündungen und eine lange Erkrankungsdauer gelten als ein Risiko für die Entstehung eines cKRK. Einige Faktoren, wie reaktive Sauerstoffspezies (ROS) oder die Zytokine TNF-α und Interleukin 6, sind bereits in der Pathogenese des cKRK bekannt, jedoch ist der vollständige Pathomecha-nismus noch ungeklärt. In dieser Arbeit wurden zuerst Patientencharakteristika, Tumoreigenschaften und Überlebensdaten von Tumorpatienten mit CU mit denen von MC verglichen. In einem zweiten experimentellen Teil wurden mit Hilfe eines murinen Tumormodells Kolon und Milz auf Innate Response Activator B Zellen (IRA B Zellen) und myeloide Suppressorzellen (MDSCs) untersucht, um einen möglichen Zusammenhang dieser Immunzellen mit der Tumorentstehung oder -progression eines cKRK zu erforschen. Methoden: In einer retrospektiven Patientenanalyse von Patientendaten der Jahre 1995-2015 aus den Universitätskliniken Erlangen und Würzburg wurden klinische und pathologische Eigenschaften des cKRK bei Patienten mit MC und CU verglichen, sowie deren Überlebensrate nach Diagnosestellung analysiert. Nach Etablierung eines Mausmodells für das cKRK wurden durchflusszytometrische Zellanalysen von Kolon und Milzzellen der Versuchstiere durchgeführt. Ergebnisse und Beobachtungen: Von 88 Patienten litten 68 unter CU und 20 unter MC. Es ergab sich ein signifikanter Überlebensnachteil nach Diagnose des cKRK bei Patienten mit MC im Vergleich zu CU (p=0,009). Patienten mit MC wiesen zudem häufiger fortgeschrittene Tumorstadien (p=0,008) und histologisch aggressive Subtypen auf (p=0,002). Eine multivariate Cox-Regression ergab nach Korrektion des Faktors Tumorstadium keinen signifikanten Überlebensunterschied zwischen CU und MC (p=0,061). In Kolon und Milz von Mäusen der Versuchs- und Kontrollgruppe konnten IRA B Zellen und MDSCs detektiert werden. Schlussfolgerungen: Die fortgeschrittenen Tumorstadien und schlechte Überlebensprognose für Patienten mit MC ließen sich auf eine verspätete Tumordiagnose und daher schlechtere Tumorüberwachung zurückführen. Die Detektion von IRA B Zellen in Kolon und Milz von Mäusen mit cKRK deutet darauf hin, dass auch Zellen des angeborenen Immunsystems eine Rolle bei der entzündlich bedingten Tumorentstehung spielen könnten. Bessere Tumorvorsorge und eine Erforschung der genauen immunologischen Mechanismen der Karzinogenese werden nötig sein, um Patienten mit CED vor der Entwicklung eines potentiell lebensbedrohlichen cKRK zu schützen.