Konzentration von Zonulin bei SLE Patienten
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Objective: Since different studies have demonstrated, that Zonulin, a protein with a size of 47kDa, which is capable of regulating the permeability of the gastrointestinal tight junctions, shows higher serum concentration in patients with autoimmune diseases like celiac disease or encephalomyelitis disseminata, we wanted to find out in our thesis, whether SLE patients do also show these higher Zonulin concentrations in their serum. Furthermore we tried to answer the question, if the Zonulin concentration correlates with the SLE patients´currently disease activity, if varying disease manifestations of SLE cause differences in the Zonulin values and if there is a proportional connection between Zonulin und blood parameters like anti ds-dna antibodies or the reduction of complement factors in systemic lupus erythematodes patients´serum.
Study design: With the help of a quantitative sandwich ELISA we determined the Zonulin values of 30 patients with an active SLE (SLEDAI > 4), of 30 with an inactive SLE (SLEDAI ≤ 4), of 20 healthy controls and of 8 rheumatoid arthritis patients. For the purpose of data collection and documentation of the SLE patients´currently disease situation we created a database called “RheumaDoc”.
Results: As well active (p<0,0001) and inactive (p<0,0001) lupus patients as rheumatoid arthritis patients (p=0,0065) showed significant higher serum Zonulin concentrations compared to the healthy controls. Moreover we detected, that there is a significant correlation between the SLEDAI Score and the Zonulin values in our patients´ serum (Spearmans p=0,2626; p=0,0426). As we exclusively considered the patients with active SLE, the significant correlation between SLEDAI and Zonulin was even stronger (Spearmans p=0,3908; p=0,0328). So more points in the SLEDAI score goes along with higher Zonulin serum concentrations, especially when the SLEDAI is 5 or more. Furthermore it was found, that SLE patients with proteinuria, pyuria or hämaturia respectively several of these disease manifestations had significant higher serum Zonulin levels than patients without these manifestations of SLE (p=0,0189). Last but not least there was one more significant correlation between the lupus cohort anti ds-dna antibodies and their Zonulin values (Spearmans p=0,3711; p=0,0045). However, when comparing Zonulin with the complementfactors c3 and c4 no significant connection could be proved. Similarly no significant correlation between Zonulin and the lupus cohort´s age could be found.
Discussion: As with other autoimmune diseases it is probably, that the higher Zonulin level in SLE patients serum and the with it associated permeability disorder of the gastrointestinal tight junctions plays a factor in the pathogenesis of SLE. Because of the significant correlation between Zonulin and the SLEDAI score it is assumed, that higher disease activity goes along with a stronger permeability disorder. Similar to the anti ds-dna antibodies serum Zonulin could work as a biomarker for SLE and its disease activity. Maybe as a result from our studies new therapy strategies could develop, in order to prevent the genesis and the worsening of SLE by antagonization of Zonulin.
Abstract
Zielsetzung: Nachdem in verschiedenen anderen Studien gezeigt wurde, dass das 47kDa große Protein Zonulin, welches in der Lage ist, die Permeabilität der Tight Junctions des Darmes reversibel zu beeinflussen, bei Autoimmunerkrankungen wie Zöliakie oder Encephalomyelitis disseminata erhöhte Serumwerte aufzeigte, wollten wir in unserer Arbeit herausfinden, ob sich auch bei SLE Patienten erhöhte Zonulinkonzentrationen im Serum nachweisen lassen. Zusätzlich dazu gingen wir der Frage nach, ob die Zonulinkonzentration auch mit der derzeitigen Krankheitsaktivität der Lupuspatienten korreliert, ob verschiedene Krankheitsmanifestationen des SLE Unterschiede in der Zonulinkonzentration bewirken und ob ein proportionaler Zusammenhang zwischen Zonulin und Laborparametern wie der anti ds-DNA Antikörper Konzentration oder der Höhe der Komplementfaktoren im Blut von SLE-Patienten besteht.
Studiendesign: Mithilfe eines quantitativen sandwich ELISA wurden die Zonulinwerte im Serum bei 30 Patienten mit aktivem SLE (SLEDAI > 4), bei 30 mit inaktivem SLE (SLEDAI ≤ 4), bei 20 gesunden Kontrollen und bei 8 RA Patienten bestimmt. Zur Datenerfassung und Dokumentation der aktuellen Krankheitssituation der Patienten erstellten wir eine Datenbank namens “RheumaDoc”.
Ergebnisse: Sowohl die aktiven (p<0,0001) und inaktiven (p<0,0001) Lupuspatienten als auch die RA-Patienten (p=0,0065) zeigten im Vergleich zu den gesunden Kontrollen signifikant erhöhte Zonulinkonzentrationen im Serum. Des Weiteren stellten wir fest, dass zwischen dem SLEDAI Score und den Zonulinwerten im Serum unserer Patienten eine signifikante Korrelation herrscht (Spearmans p=0,2626; p=0,0426). Als wir bei unserer Analyse nur die Patienten mit aktivem Lupus betrachteten, zeigte sich die signifikante Korrelation zwischen SLEDAI und Zonulin noch verstärkt (Spearmans p=0,3908; p=0,0328). Höhere Punktzahlen beim SLEDAI gehen also mit erhöhten Zonulinkonzentrationen einher, was sich am deutlichsten bei SLEDAI-Werten ab 5 zeigt. Außerdem zeigt sich, dass bei SLE Patienten mit Proteinurie, Pyurie oder Hämaturie bzw. mehreren dieser Krankheitsmanifestationen die Zonulinkonzentrationen signifikant höher waren als bei Patienten ohne Nierenbeteiligung (p=0,0189). Schlussendlich konnten wir eine weitere signifikante Korrelation zwischen den anti ds-DNA Antikörper der Lupus-Kohorte und deren Zonulinwerten feststellen (Spearmans p=0,3711; p=0,0045). Beim Vergleich von Zonulin mit den Komplementfaktoren C3 und C4 im Serum der Lupuspatienten konnte hingegen ebenso keine signifikante Verbindung nachgewiesen werden wie bei der Regressionsanalyse zwischen dem Alter der Lupuskohorte und deren Zonulinkonzentrationen im Serum.
Diskussion: Wie auch bei anderen Autoimmunerkrankungen ist es wahrscheinlich, dass das erhöhte Zonulin unserer Lupus-Kohorte und die damit verbundene Permeabilitätserhöhung der gastrointestinalen Tight Junctions einen Faktor in der Pathogenese des SLE darstellt. Auf Grund der signifikanten Korrelation zum SLEDAI-Wert ist zusätzlich davon auszugehen, dass eine stärkere Krankheitsaktivität mit einer stärkeren Darmpermeabilitätsstörung einher geht. Ähnlich wie die anti ds-DNA Antikörper könnte auch der Serumzonulinwert als Biomarker für SLE und dessen Aktivität zurate gezogen werden. Therapeutisch ergeben sich aus unserer Arbeit möglicherweise neue Ansätze, um mit Hilfe der Antagonisierung von Zonulin die Krankheitsentstehung bzw. die Krankheitsverschlechterung bei SLE Patienten zu verhindern.
