Background and aims. The harmful and inappropriate consumption of alcohol is a global problem and is becoming increasingly important in today's world and in the western industrialized countries. In addition to alcohol consumption disorders and alcohol addiction, it can lead to many somatic diseases, such as diseases of the cardiovascular system or tumor diseases. Finally, psychiatric illnesses such as depression and anxiety disorders can also occur or develop as a result of them. One explanation for these comorbidities can be found in the regulation of the sphingolipid homeostasis by the enzyme neutral sphingomyelinase 2 (NSM). In the present work, the alcohol drinking behaviour of mice as well as their emotional behaviour was examined and analyzed with regard to the regulation of sphingolipid homeostasis by the NSM. For these experiments the pharmacological NSM inhibition with GW4869 was used. The hypothesis in this context was that the NSM inhibitor GW4869 changes drinking behaviour and emotional behaviour in corresponding tests and that these effects are gender dependent.

Methods. 31 naive C57Bl6 mice were used, 16 males and 15 females each. The prerequisites for carrying out the experiments were to continuously administer the NSM inhibitor GW4869 to half of the animals (both males and females) by using osmotic mini-pumps at a rate of 2 mg/kg/day in order to investigate the effects of the pharmacological down-regulation of NSM activity on drinking behaviour and emotionality. The control group received saline (0,9 % NaCl) in the osmotic mini-pumps (n = 8 respectively 7 mice/test group). A two-bottle water-alcohol choice paradigm was used for the alcohol drinking study. The Open Field Test (OFT), the Elevated Plus Maze (EPM) and the Novelty Suppressed Feeding (NSF) were used as behaviour experiments.

Results. In the alcohol drinking study it was observed that the pharmacological inhibition of NSM by GW4869 in mice leads to a change in drinking behaviour and that this effect is gender dependent. Both GW4869 females and GW4869 males showed a higher alcohol consumption compared to the control group treated with saline. Especially among the GW4869 females, there was a clear shift in preference towards alcohol with a strong increase in alcohol consumption and a simultaneous strong decrease in water consumption (12 % and 16 % alcohol). In the GW4869 males, the alcohol preference over water was highest at medium alcohol concentrations. In the behaviour tests it could also be observed that the pharmacological inhibition of NSM by GW4869 leads to an effect on anxiety and depression behaviour and that it is also gender dependent. The depressive behavioural effect was stronger in males. They showed a significantly higher latency until the first eating in the NSF compared to the control group. With regard to anxiety behaviour, GW4869 females showed a tendency towards the anxiogenic behaviour in the OFT.

Conclusion. Overall, the results of my work could confirm that the NSM plays an important role in neuronal and psychiatric pathologies.I was able to confirm that the NSM plays an important role in neuronal and psychiatric pathologies. After looking at the obtained results, the NSM seems to have an influence on the regulation of the drinking behaviour and the emotional behaviour. An inhibition of NSM by GW4869 and thus a reduction in NSM activity accordingly increases the risk and the amount of alcohol consumption, especially in women. This means that the NSM inhibitor GW4869 is an essential modulator of alcohol consumption. This effect is strongly dominated by women and is therefore gender dependent. The NSM inhibition appears to have less, but still visible influences on emotional behaviour, in form of depressive effects in males and anxiogenic effects in females. Overall, my work contributes to a better understanding of the regulatory mechanisms by the NSM, with the aim of improving the medical treatment of psychiatric diseases such as alcohol addiction, depression and anxiety disorders.

Hintergrund und Ziele. Der schädliche und unangemessene Konsum von Alkohol ist ein weltweites Problem und gewinnt in der heutigen Zeit und in den westlichen Industrieländern zunehmend an Bedeutung. Er kann neben einer Alkoholkonsumstörung und Alkoholsucht zu vielen somatischen Erkrankungen, wie zum Beispiel Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems oder Tumorerkrankungen führen. Schließlich können auch psychiatrische Erkrankungen wie die Depression und Angststörungen auftreten oder sich als Folge dieser entwickeln. Ein Erklärungsansatz für diese Komorbiditäten liegt in der Regulation des Sphingolipidhaushalts durch das Enzym Neutrale Sphingomyelinase 2 (NSM). In der vorliegenden Arbeit wurde im pharmakologischen Modell der NSM-Inhibition durch GW4869 das Alkoholtrinkverhalten von Mäusen sowie deren Emotionalität untersucht und im Hinblick auf die Regulation der Sphingolipidhomöostase durch die NSM analysiert. Die Hypothese lautete in diesem Zusammenhang, dass der NSM-Inhibitor GW4869 das Trinkverhalten und das emotionale Verhalten in entsprechenden Tests verändert und diese Effekte geschlechtsabhängig sind.

Methoden. Für die Experimente wurden 31 naive C57Bl6-Mäuse verwendet, jeweils 16 Männchen und 15 Weibchen. Grundvoraussetzungen für die Durchführung der Experimente war es, der Hälfte der Tiere (sowohl Männchen als auch Weibchen) den NSM-Inhibitor GW4869 kontinuierlich mit einer Dosis von 2 mg/kg/Tag mittels osmotischer Minipumpen zu verabreichen, um so die Effekte der pharmakologischen Herunterregulierung der NSM-Aktivität auf Trinkverhalten und Emotionalität zu untersuchen. Der Kontrollgruppe wurde Saline (0,9 % NaCl) verabreicht (n = 8 bzw. 7 Mäuse/Versuchsgruppe). Für die Alkoholtrinkstudie wurde ein Zwei-Flaschen-Wasser-Alkohol-Wahlparadigma benutzt und für die Verhaltensexperimente dienten der Open Field Test (OFT), das Elevated Plus Maze (EPM) und das Novelty Suppressed Feeding (NSF).

Ergebnisse. In der hier durchgeführten Alkoholtrinkstudie konnte herausgefunden werden, dass die pharmakologische Hemmung der NSM durch GW4869 bei Mäusen zu einem veränderten Trinkverhalten führt und dieser Effekt geschlechtsabhängig ist. Es zeigten sowohl GW4869-Weibchen als auch GW4869-Männchen einen höheren Alkoholkonsum gegenüber der mit Saline behandelten Kontrollgruppe. Insbesondere bei den GW4869-Weibchen gab es mit dem starken Anstieg des Alkoholkonsums und dem gleichzeitig starken Abfall im Wasserkonsums eine klare Verschiebung der Präferenz hin zum Alkohol bei hohen Alkoholkonzentrationen (12 und 16 Vol.-%). Bei den GW4869-Männchen lag die Alkoholpräferenz gegenüber Wasser bei den mittleren Alkoholkonzentrationen am höchsten. In der hier durchgeführten experimentellen Verhaltensstudie konnte außerdem beobachtet werden, dass die pharmakologische Hemmung der NSM durch GW4869 zu einem sichtbaren Effekt auf das Angst- und Depressionsverhalten führt und auch dieser geschlechtsabhängig ist. Der depressive Verhaltenseffekt war ausschließlich bedingt durch die Männchen mit einer signifikant höheren Latenzzeit bis zum ersten Fressen im NSF im Vergleich zur Kontrollgruppe. Hinsichtlich Angstverhalten zeigte sich insgesamt die Tendenz zum anxiogenen Effekt bei den GW4869-Weibchen im OFT.

Schlussfolgerung. Insgesamt konnte mit den Ergebnissen meiner Arbeit bestätigt werden, dass die NSM bei neuronalen und psychiatrischen Pathologien eine bedeutende Funktion einnimmt. Die NSM scheint nach Zusammenschau der oben genannten Ergebnisse Einfluss auf die Regulation des Trink- und des Affekt-verhaltens zu nehmen. Eine Blockade der NSM durch GW4869 und damit eine Verringerung der NSM-Aktivität erhöht demnach das Konsumrisiko und die Konsummenge von Alkohol, insbesondere bei Frauen. Das wiederum bedeutet, dass der NSM-Inhibitor GW4869 ein essenzieller Modulator des Alkoholkonsums ist. Dieser Effekt ist stark weiblich dominiert und damit geschlechtsabhängig. Die NSM-Hemmung scheint geringere und dennoch sichtbare Einflüsse auf das Affekt-verhalten, in Form von depressiven Effekten bei Männern und anxiogenen Effekten bei Weibchen, zu haben. Insgesamt leistet diese Arbeit einen Beitrag zum besseren Verständnis der Regulationsmechanismen durch die NSM, mit dem Ziel psychiatrische Erkrankungen wie die Alkoholsucht, Depression und Angststörungen in Zukunft durch neue Behandlungsstrategien noch besser therapieren zu können.