Innovative Technologies in Freeze-Drying and Their Effect on Process Design, Drying Behavior and Product Quality: A Case Study for Controlled Ice Nucleation and Novel Packaging Systems
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Standard freeze-drying processes pose several challenges to the pharmaceutical industry. For example, the random nature of ice nucleation during conventional freezing by shelf temperature cooling ramps can result in pronounced differences in pore morphology and drying behavior within one batch and during the transfer and scale-up of freeze-drying cycles. Furthermore, recent advances in personalized medicine lead to an increasing need for smaller batch sizes and more manufacturer flexibility concerning the packaging material and changes between packaging formats. Current innovations in process control technologies and packaging material address these challenges but represent deviations from the basic principles of a standard freeze-drying process. Consequently, an effect on process and product is feasible. Equipment manufacturers have introduced several commercially available, controlled ice nucleation technologies into the market. By controlling the degree of supercooling, these technologies can be used to address a major factor of different product behavior during transfer and scale-up of freeze-drying cycles, as well as to provide benefits such as lower product resistances and increased sublimation rates during primary drying. Advances in molded vial manufacturing enabled manufacturers to produce molded vials with an improved homogeneity in the vial wall thickness. Novel packaging materials, such as prepackaged nested vials or polymer caps, allow for easier processing of smaller batch sizes. Knowledge of the effect of these non-standard process control technologies and packaging materials on process development, drying behavior and product quality is essential for their optimal use in pharmaceutical freezedrying. Consequently, this thesis investigates the effect of controlled ice nucleation technologies on freeze-drying process data and product quality attributes. Model systems are subjected to different freezing phase modifications with controlled ice nucleation to provide guidelines for optimally implementing these technologies and the results from different technologies are compared. Novel packaging systems and their effect on thermal performance, as well as controlled ice nucleation, freeze-drying process data and product quality attributes, are investigated and compared to standard freeze-drying cycles with hexagonally packed vials.
Abstract
Die klassische Gefriertrocknung wird in Vials mit Gefriertrocknungsstopfen durchgeführt. Nach der Befüllung werden die Vials in hexagonaler Anordnung auf den Stellflächen des Gefriertrockners positioniert und die Lösung durch Abkühlen der Stellflächen eingefroren. Die Eisnukleation erfolgt dabei unkontrolliert in einem Temperaturbereich unterhalb des Equilibriumgefrierpunkts und spielt eine entscheidende Rolle für den Produktwiderstand während der Primärtrocknung und die Desorptionsrate während der Sekundärtrocknung. In der Primärtrocknung wird das Eis durch Evakuierung der Trocknungskammer und Wärmezufuhr über die Stellflächen sublimiert. Ungefrorenes Wasser wird in der Sekundärtrocknung durch eine weitere Erhöhung der Stellflächentemperatur mittels Diffusion und Desorption entfernt. Die Produkttemperatur muss während des gesamten Gefriertrocknungsprozesses bei geeigneten, produktabhängigen Temperaturen kontrolliert werden, um ein qualitativ hochwertiges Produkt zu erhalten. Diese Kontrolle wird über ein Zusammenspiel der Stellflächentemperatur, des Wärmeübertragungskoeffizienten zwischen Stellfläche und Vial und dem Produktwiderstand erreicht. Effizienter Wärmetransfer zwischen Stellflächenoberfläche und Vial, etwa zur Abkühlung und Abführung von Kristallisationswärme beim Einfrieren oder zur kontrollierten Wärmezufuhr zum Ausgleich der Sublimationsenthalpie während der Trocknung, ist entscheidend für die Prozesseffizienz. Nach der Sekundärtrocknung werden die Vials mit den Gefriertrocknungsstopfen im Gefriertrockner durch ein Zusammenfahren der Stellflächen verschlossen und anschließend nach Entladung mit einer Aluminiumkappe verbördelt. Der klassische Gefriertrocknungsprozess stellt die pharmazeutische Industrie aktuell vor verschiedene Herausforderungen. Durch die Unkontrolliertheit der Eisnukleation beim normalen Einfrieren können sich durch variable Nukleationstemperaturen deutliche Unterschiede im Trocknungsverhalten innerhalb einer Charge und zwischen verschiedenen Chargen ergeben. Da sich die Nukleationstemperaturen zwischen Gefriertrocknern in unsteriler Laborumgebung und sterilen Produktionsanlagen stark unterscheiden können, stellt dies ein großes Problem für den Transfer und Scale-Up von Prozessen zwischen Anlagen dar. Fortschritte im Bereich personalisierter Medizin und ein daraus folgender aktueller Trend zu kleineren Chargengrößen verlangen den Herstellern außerdem eine erhöhte Flexibilität in Bezug auf die verwendeten Packmittel und Umstellung zwischen Packmittelformaten ab. Diese Bereiche wurden aufgrund ihrer Bedeutung für die pharmazeutische Industrie genauer untersucht. Ein vereinfachter Transfer oder Scale-Up kann wegen der Chargengrößen und Auslastung bei Produktionsanlagen eine deutliche Reduktion der Entwicklungskosten bedeuten. Neuartige Packmittel stellen eine Revolution im Vergleich zu der seit Jahrzehnten verwendeten Kombination aus Vial und Gefriertrocknungsstopfen dar und können ein wichtiges Element zur Steigerung der Flexibilität bei der Herstellung sein. Aktuelle Innovationen im Bereich der Prozesskontrolle und Packmittel adressieren diese Probleme, stellen aber Abweichungen in den Grundprinzipien des klassischen Gefriertrocknungsprozesses dar. Folglich könnten sich dadurch Konsequenzen für den Prozess oder die Produktqualität ergeben. Für den Einfrierschritt wurden verschiedene Technologien zur kontrollierten Eisnukleation entwickelt, um Probleme durch nukleationstemperaturbedingte Unterschiede zwischen Chargen sowie innerhalb einer Charge zu lösen und die Prozesseffizienz durch höhere Nukleationstemperaturen zu verbessern. Die Verwendung von Vialnestern statt einer Beladung von einzelnen Vials in hexagonaler Anordnung kann die Arbeitsschritte außerhalb des Gefriertrockners, sowie die Umstellung zwischen Packmittelformaten erheblich beschleunigen, und somit vorteilhaft für die Herstellung kleiner Chargen sein. Die Verwendung von Kunststoffkappen anstelle der Standardkombination aus Gefriertrocknungsstopfen und Aluminiumkappen ermöglicht es, die Vials direkt im Gefriertrockner zu versiegeln, sodass ein Verbördelungsschritt nach dem Entladen wegfällt. Für den optimalen Einsatz dieser innovativen Technologien und Packmittel ist daher die Kenntnis des Einflusses auf die Prozessentwicklung, das Trocknungsverhalten und die Produktqualität essenziell für die pharmazeutische Industrie. Während in der Literatur Hilfestellungen für die Entwicklung von klassischen Gefriertrocknungsprozessen mit einer Abkühlrate der Stellflächen verfügbar sind, sind mehr Informationen zum Verhalten von Lösungen bei hohen Nukleationstemperaturen und optimaler Stellflächentemperatursteuerung nach Nukleationsinduktion nötig. Die Kombination aus hohen Nukleationstemperaturen und Freisetzung von Kristallisationswärme erfordert eine effiziente Wärmeübertragung zum Einfrieren der Produktlösung. Aufgrund der Vielzahl an verfügbaren, kommerziellen Technologien zur kontrollierten Eisnukleation, ist die Vergleichbarkeit des Effekts von verschiedenen Technologien eine wichtige Frage für die pharmazeutische Industrie. Bei der Herstellung von Vials aus Hüttenglas konnten durch eine Anpassung des Herstellungsprozesses Vials mit einer verbesserten Homogenität der Glaswandstärke erzielt werden. Der Einfluss dieses „Press-Blas“-Herstellungsverfahrens auf die Wärmeübertragung wurde bisher noch nicht untersucht. Neuartige Packmittel wie Vialnester oder Kunststoffkappen könnten einen erheblichen Einfluss auf die Wärmeübertragung oder den Widerstand während der Primärtrocknung bewirken. Dies könnte einen Effekt auf das Einfrierverhalten oder die Produkttemperatur während der Trocknung haben und steht damit im direkten Zusammenhang mit der Produktqualität. In dieser Arbeit wurden zwei kontrollierte Eisnukleationstechnologien und ihr Einfluss auf den Gefriertrocknungsprozess und die Produktqualität untersucht und verglichen. Ferner wurde zum ersten Mal der Einfluss des „Press-Blas“-Herstellungsverfahrens für Hüttenglasvials sowie eines Vialnest-Typs auf die Wärmeübertragung analysiert. Eine lichtmikroskopiebasierte Analysemethode der Geometrie des Vialbodens und deren Korrelation zu Wärmeübertragungsparametern wurde entwickelt und für verschiedene Vialtypen verglichen. Abschließend wurden zwei Arten von Kunststoffkappen erstmalig auf ihren Einfluss auf den Prozess und die Produktqualität untersucht. Zur Anwendung von vakuum-induzierter Eisnukleation (SynchroFreeze) mit einem Produkt mit hohem Füllvolumen war eine Ausgasungsprozedur zur erfolgreichen Nukleation notwendig. Ein Massenverlust, der zu einer für Formulierungen mit geringem Füllvolumen relevanten Konzentrationserhöhung führen kann, wurde für SynchroFreeze festgestellt. Dieser Massenverlust war Wärmetransferabhängig, sodass er für Vials am Rand der Stellflächen, die einen erhöhten Wärmeeintrag durch Strahlung von den Kammerwänden erfahren, ausgeprägter war. Bei SynchroFreeze kam es bei Nukleationsinduktion zu einer Abkühlung der gesamten Produktlösung. Als Folge dieser niedrigeren Nukleationstemperatur konnten unterschiedliche Effekte von SynchroFreeze im Vergleich zu kontrollierter Eisnukleation durch Druckanstieg gefolgt von einem rapiden Druckabfall (ControLyo®) auf die Produktmorphologie und den Prozess gezeigt werden. Beide kontrollierten Eisnukleationstechnologien führten zu einer Heterogenität der Produktmorphologie innerhalb der Vials mit größeren Poren im unteren Produktbereich. Dies erfolgte durch unvollständiges Durchfrieren direkt nach der Eisnukleation durch die Kombination von hoher Temperatur und Freisetzung von Kristallisationswärme, die nicht schnell genug abgeführt werden konnte. Bei Nukleationskontrolle mit ControLyo® ist aufgrund der geringeren Unterkühlung daher eine effiziente Wärmeübertragung für die Abführung von Kristallisationswärme besonders wichtig. In beiden Fällen war eine intermediäre Stellflächentemperatur direkt nach der Eisnukleation optimal für den Prozess und die Produktqualität. Bei der Untersuchung der Wärmeübertragung mit Hüttenglasvials konnte ein Einfluss des „Press-Blas“-Herstellungsverfahrens und der Glaszusammensetzung auf den Wärmetransfer nachgewiesen werden. Durch die lichtmikroskopische Analyse des Vialbodens konnte ein Parameter zur Beschreibung des effektiven Abstands zwischen dem Vialboden und der Stellflächenoberfläche berechnet werden, der sich erfolgreich mit einem Wärmeübertragungsparameter für Hüttenglasvials korrelieren ließ. Dieses Analyseverfahren könnte eine neue Alternative zu der klassischen, zeitintensiven gravimetrischen Bestimmung des Wärmeübertragungskoeffizienten darstellen. Die LyoSeal® und PLASCAP® Kunststoffkappen zeigten in der Untersuchung keinen messbaren Anstieg des Widerstands während der Primärtrocknung. Damit war bei Verwendung dieser Kappen kein Risiko einer erhöhten Produkttemperatur während der Primärtrocknung und damit verbundenen Produktdefekten oder einer verringerten Sublimationsrate nachweisbar. Zusätzlich wurde die Anwendung von einer Technologie zur kontrollierten Eisnukleation am Beispiel von ControLyo® mit LyoSeal® erstmalig für Vials mit Kunststoffkappen gezeigt. Die untersuchten Vialnester, bei denen jedes Vial in einer zylindrischen Form platziert wird, zeigten im Vergleich zur klassischen, hexagonalen Anordnung eine deutlich reduzierte Wärmeübertragung. Als Folge von weniger effizienter Abführung von Kristallisationswärme konnte eine Heterogenität der Produktmorphologie mit größeren Poren im unteren Produktbereich ähnlich wie bei SynchroFreeze und ControLyo® nachgewiesen werden. Ferner führte diese thermische Barriere zu einem protektiven Effekt für thermosensitive Produkte bei aggressiven Prozessbedingungen.