Effekte der Inhibition von Interleukin-12/23p40 versus TNF-α auf die Enthesitis bei Psoriasis Arthritis

Language
de
Document Type
Doctoral Thesis
Issue Date
2020-10-19
Issue Year
2020
Authors
Höpken, Cornelia Sabrina
Editor
Abstract

Background and objectives:

Enthesitis is often the cause of pain, impaired physical function and structural joint damage in patients with psoriatic arthritis (PsA). Although enthesitis is present in up to 50% of PsA patients, to date, all studies addressing the effects of anti-inflammatory drugs in PsA focused on patients with polyarticular arthritis. Dedicated studies looking at enthesitis are missing. Based on recent knowledge, interleukin-23 (IL-23), a regulatory proinflammatory cytokine, has a central role on the development of enthesitis. Therefore, one can speculate that pharmacological inhibition of IL-23 is particularly effective in treating enthesitis. The primary objective of this study was to evaluate the efficacy of IL-12/23 inhibition (IL-12/23i) and tumor necrosis factor α inhibition (TNFi) in the treatment of enthesitis-driven PsA patients. In addition, the influence of these two therapeutic strategies on other domains of PsA was investigated.

Methods:

Enthesial CLearance In PSoriatic Arthritis (ECLIPSA) is a prospective randomized- controlled observational study. PsA patients with active enthesitis were randomized 1:1 to receive either ustekinumab (UST; arm 1), an IL-12/23 inhibitor, or a tumor necrosis factor inhibitor (TNFi; arm 2). This is an open label study, so neither physician nor patients were blinded to the treatment drug. Primary endpoint was remission of enthesitis, defined by the Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) Index equal to zero at 24 weeks. Through a comprehensive clinical assessment at 12 and 24 weeks, the efficacy of both cytokine-blocking strategies on arthritis, dactylitis and psoriasis was assessed as secondary endpoints. The influence on physical function, fatigue, pain and health-related quality of life was evaluated through previously validated questionnaires.

Results and observations:

51 patients (UST = 25; TNFi = 26) were screened, 47 included (UST = 23; TNFi = 24) and 46 completed the study. The SPARCC index was 4 (4) in the UST group and 3.5 (4) in the TNFi group without any significant difference at baseline between the two treatment groups (median (interquartile range)). After 24 weeks, 73.9% of UST patients and 41.7% of TNFi patients met the primary endpoint (SPARCC = 0), indicating remission of enthesitis (p = 0.018). UST was superior to TNFi with regards to enthesitis (SPARCC, p = 0.007) and psoriasis (PASI; p = 0.03) but not arthritis (TJC68/SJC66; p = 0.89/0.96). In terms of physical health-related quality of life (SF36 PCS; p = <0.001), disease activity of the spine (BASDAI; p = 0.005), enthesitis (VAS enthesitis; p = 0.006) and fatigue (FACIT-F; p = <0.001), the group treated with UST showed a significant improvement compared to the TNF group.

Conclusions:

These results suggest that IL-12/23 inhibition is superior to TNF blockade in the treatment of enthesitis. The presence or absence of enthesitis in PsA could be a guiding parameter for the choice between different cytokine blocking therapies. The superior effects of IL-12/23 inhibition on skin manifestations confirm previous studies on IL-23-dependent pathogenesis of psoriasis. Based on the different efficacy profiles of the biologics, IL-12/23 inhibition through UST could achieve better treatment responses on patients with predominant skin involvement.

Abstract

Hintergrund und Ziele:

Die Enthesitis ist vielfach Ursache von Schmerz, Funktionseinschränkung und struktureller Gelenkzerstörung bei Patienten mit Psoriasis Arthritis (PsA). Obwohl sich bei bis zu 50 % der PsA-Patienten eine Enthesitis manifestiert, basierten bisher alle Studien über antiinflammatorische Medikamente auf PsA-Patienten mit polyartikulärer Arthritis. Spezifische Studien zur Enthesitis fehlten. Nach neuesten Konzepten ist Interleukin-23 (IL-23), ein regulatorisches, proinflammatorisches Zytokin, zentral an der Entstehung der Enthesitis beteiligt. Im Hinblick auf die Studienlage war anzunehmen, dass die pharmakologische Hemmung von IL-12-/23p40 besonders wirksam bei Enthesitis sein kann. Das primäre Ziel dieser Studie war daher die Überprüfung der Wirksamkeit einer IL-12/23-Inhibition (IL-12/23i) und einer Tumornekrosefaktor-α-Inhibition (TNFi) bei Enthesitis. Darüber hinaus wurde der Einfluss dieser unterschiedlichen molekularen Therapiestrategien auf weitere krankheitsspezifische Domänen bei PsA-Patienten mit aktiver Enthesitis untersucht.

Methoden:

Enthesial CLearance In PSoriatic Arthritis (ECLIPSA) ist eine prospektive randomisiert-kontrollierte Open-Label-Studie. PsA-Patienten mit aktiver Enthesitis wurden 1:1 randomisiert, um entweder Ustekinumab (UST; Arm 1), ein IL-12/23-Inhibitior, oder einen Tumornekrose-Faktor-Inhibitor (TNFi; Arm 2) zu erhalten. Primärer Endpunkt war die Remission der Enthesitis, die durch den Spondyloarthritis Research Consortium of Canada (SPARCC) Index gleich 0 nach 24 Wochen definiert wurde. Durch ein umfangreiches klinisches Assessment nach 12 und 24 Wochen, wurde die Effektivität beider Zytokin-blockierender Strategien auf Arthritis, Daktylitis und Psoriasis in sekundären Endpunkten analysiert. Mithilfe zahlreicher validierter Fragebögen wurde der Einfluss auf die körperliche Funktionsfähigkeit, Fatigue, Schmerz und die gesundheitsbezogene Lebensqualität objektiviert.

Ergebnisse und Beobachtungen:

51 Patienten (UST = 25; TNFi = 26) wurden gescreent, 47 eingeschlossen (UST = 23; TNFi = 24) und 46 absolvierten die Studie. Der SPARCC-Index betrug ohne signifikanten Unterschied an der Baseline im Median (Interquartilbereich) 4 (4) in der UST-Gruppe und 3.5 (4) in der TNFi-Gruppe. Nach 24 Wochen erreichten 73.9 % der UST-Patienten und 41.7 % der TNFi-Patienten den primären Endpunkt (SPARCC = 0), was eine Remission entzündlicher Aktivität im Bereich der Enthesen anzeigt (p = 0.018). Es wurden überlegene Effekte von UST im Vergleich zu TNFi in Bezug auf Enthesitis (SPARCC, p = 0.007) und Psoriasis (PASI; p = 0.03), aber nicht bei der Arthritis (TJC68/SJC66; p = 0.89/0.96) erhoben. Die Analyse der Patientenexpertise in Bezug auf die körperliche, gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF36 PCS; p = <0.001), Krankheitsaktivität (BASDAI; p = 0.005), Enthesitis (VAS Enthesitis; p = 0.006) und Fatigue (FACIT-F; p = <0.001) ergab in der UST-Gruppe eine signifikante Verbesserung im Vergleich zur TNF-Gruppe.

Schlussfolgerungen:

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die IL-12/23-Hemmung der TNF-Blockade in der Behandlung der Enthesitis überlegen ist. Für eine zukünftige stratifizierte Pharmakotherapie bei PsA-Patienten könnte das Vorhandensein oder Fehlen der Enthesitis ein richtungsweisender Parameter für ein Therapieansprechen zwischen verschiedenen immunmodulatorischen Therapien sein. Die überlegenen Effekte der IL-12/23-Hemmung auf die Hautmanifestationen bestätigen vorangegangene Studien über die IL-23-abhängige Pathogenese der Psoriasis. Basierend auf den unterschiedlichen Wirkprofilen der Biologika, könnte im Sinne des krankheitsaktivitätsorientierten Therapieregimes die gezielte Zytokinblockade durch UST bei einer dominierenden Hautmanifestation bessere Behandlungserfolge erreichen.

DOI
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