Identifizierung eines frühen prä-therapeutischen Ansatzpunktes zur Behandlung komplexer Autoimmunerkrankungen

Abstract

Patienten mit Systemischem Lupus Erythematodes (SLE) haben eine multifaktorielle Autoimmunerkrankung bei der eine Vielzahl verschiedener Organe wie zum Beispiel die Milz, die Niere, die Haut, das zentrale Nervensystem oder die Gelenke betroffen sein können. Das Erkrankungsbild kann dabei sehr unterschiedlich sein und so versuchen aktuelle Therapien meist nur die verschiedenen Symptome zu lindern und durch den Einsatz von Immunsuppressiva, wie etwa Glukokortikoiden oder Methotrexat, das fehlgeleitete Immunsystem zu dämpfen. Dabei setzen solche Behandlungsansätze jedoch erst nach dem Auftreten einer bereits etablierten Erkrankung ein und führen meist nicht zu einer vollständigen Heilung der Patienten, wodurch eine lebenslange und kostspielige Therapie nötig wird. Forschungsergebnisse der letzten Jahrzehnte zur Aufklärung der an der Entstehung von Autoimmunerkrankungen beteiligten Mechanismen konnten bereits zeigen, dass ein besonders früher Eingriff in die Pathomechanismen der Erkrankung entscheidend für eine vollständige Heilung wäre. Daher versuchen neuste Behandlungsansätze bereits vor der Entstehung der Autoimmunreaktion in das Immunsystem einzugreifen und so einen Ausbruch der Erkrankung von vornherein zu verhindern. Dazu sind jedoch eindeutige biologische Marker nötig, durch die eine spätere Autoimmunerkrankung sicher vorhergesehen werden kann. Es ist schon seit längerer Zeit bekannt, dass Autoantikörper gegen nukleäre Bestandteile, wie zum Beispiel doppelsträngige DNA (dsDNA), bereits mehrere Jahre vor der Diagnose in Patienten nachweisbar sind. Dabei konzentrierten sich die meisten Studien jedoch nur auf Antikörper vom Isotyp IgG während IgM+ Autoantikörper nicht genauer analysiert wurden. Aus diesem Grund wurde in dieser Arbeit erstmalig versucht den Zusammenhang zwischen IgM+ anti-dsDNA Autoantikörpern und einer später auftretenden Autoimmunerkrankung zu untersuchen. Dabei konnte gezeigt werden, dass BXSB und NZB/W F1 Mäuse, Mausmodelle für SLE, bereits im Alter von sechs bis acht Wochen einen kurzfristigen deutlichen Anstieg an IgM+ anti-dsDNA Antikörpern zeigten, während pathogene IgG+ anti-dsDNA Antikörper zu diesem Zeitpunkt noch nicht oder kaum in den Tieren vorhanden waren. Depletierte man die B-Zellen während dieser ersten frühen Welle der IgM+ Autoimmunantwort, konnte das allgemeine Überleben der Tiere sowie der gesamte Krankheitsverlauf deutlich verbessert werden. Zusätzlich wurden verschiedene Zellpopulationen des adaptiven und angeborenen Immunsystems sowie die Expression verschiedener Fc-gamma-Rezeptoren positiv beeinflusst. Dadurch konnte zum ersten Mal ein direkter Zusammenhang zwischen einer früh auftretenden IgM+ Autoimmunreaktion und der späteren Autoimmunerkrankung aufgezeigt werden. Show more