Ein Vergleich zwischen dem Neuromarker S100B, Quantitativer Magnetresonanztomographie und Neuropsychologischer Beurteilung zur longitudinalen Verlaufsbeobachtung nach akuter Hirnschädigung
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Setting and Objectives: Following acute brain injury, monitoring the resulting recovery is substantial to guide neurorehabilitative therapy and improve functional outcome. Diverse surrogate parameters (clinical examination graded by the Glasgow Coma Scale, computed tomography (CT), biochemical markers) have been investigated for these purposes. However, the biochemical markers may have intrinsic effects also participating either in neuroprotection, neuroregeneration or neurodegeneration. One representative of this group is the neurotrophic protein S100B. One hope for future monitoring is that improved imaging modalities as magnetic resonance (MR) imaging may aid in monitoring neurorehabilitation. In this study we report on the applicability of widely-used software packages on user-independent semi-automatic volumetric MR analysis and the correlations between the calculated brain volumes, the S100B concentration both in the acute phase as well as at 6 months follow-up and subsequent neuropsychological outcome.
Methods: Semi-automatic volumetric analysis was performed with three different software packages (Freesurfer, FSL and SPM 12) on a 3D T1-weighted MR data set acquired 6 months after acute brain injury (n = 6). Total brain volume (TBV), white/grey matter (WM, GM), lateral ventricles, hippocampus and amygdala were quantified. Neuromarker profile correlation analysis was performed with S100B in CSF and serum on day 1 to 8 after brain injury as well as 6 months later. Outcome was assessed at 30 days (Glasgow Outcome Scale extended, GOSe) and by a test-battery (WMS-R, d2 test, TAP) conducted at 6 months. Furthermore, a questionnaire on the patients’ quality of life (Qolibri) was performed at 3 and 6 years postinjury. For statistical analysis, the Mann-Whitney-U Test, Kruskal-Wallis Test and Pearson’s Correlation Coefficient were utilized.
Results and Observations: Volumetric measurement of WM, GWMR but not GM showed significantly different results when comparing the results of the three softwares. Here, especially the calculations of FSL and SPM 12 diverged. Mean S100B levels were remarkably elevated 24 h after admission (CSF: 22.49 +/- 11.34 μg/l, serum: 0.14 +/- 0.07 μg/l) compared to the S100B levels after 6 months (CSF: 1.29 +/- 1.28 μg/l, serum: 0.04 +/- 0.016 μg/l). Mean GOSe increased from 4.33 after 30 days to 5.83 after 6 months. Mean total Qolibri scale score declined from 76.06 after 3 years to 70.27 after 6 years. Calculated brain volumes were predominantly correlated to S100B CSF levels after 2, 3 and 5 days. A positive correlation to S100B serum levels only existed after 5 days. In contrast to that, we found that higher S100B serum levels were correlated with lower GWMR and poor neuropsychological results (GOSe, WMS on attention and memory, Qolibri). Correlations between S100B profiles (CSF, serum) and subcortical brain tissue volumes (hippocampus, amygdala) barely existed. Moreover, no connection between S100B profiles at 6 months and calculated brain volumes existed. Higher total brain and grey matter volumes came along with better results in visual memory, delayed memory (WMS-R) and attention (d2 test) but also worse contentment of the subjects with social relationships after 3 years (Qolibri).
Practical Conclusions: The long-term follow-up of brain-injured patients is difficult because of low patient/relative compliance in comprehensive follow-up examination methods. However, since even 6 years after the initial insult, an ongoing neuroregeneration can be identified, it is worthwhile performing such an attempt. Our results indicate an acceptable applicability of semi-automated volumetry softwares for the calculation of the grey matter. The findings furthermore suggest to focus on S100B in CSF rather than in serum when searching for an applicable biomarker for outcome prediction after acute brain injury.
Abstract
Hintergrund und Ziele: Nach akuter Hirnschädigung ist es essentiell, die darauf folgende Genesung körperlicher und geistiger Fähigkeiten zu überwachen, um so die neurorehabilitative Therapie zu steuern und das funktionelle Ergebnis zu verbessern. Diverse Surrogatparameter (klinische Untersuchung klassifiziert durch den Glasgow Coma Scale, Computertomographie (CT), Biochemische Marker) wurden zu diesem Zweck untersucht. Nichtsdestotrotz besitzen die biochemischen Marker möglicherweise intrinsische Wirkungen, welche an Neuroprotektion, Neuroregeneration oder Neurodegeneration teilnehmen. Ein Vertreter dieser Gruppe ist das Calcium-bindende Protein S100B. Eine Hoffnung für das Monitoring der Zukunft ist, dass hochentwickelte bildgebende Verfahren wie die Magnetresonanztomographie (MRT) dabei helfen könnten, die Neurorehabilitation zu überwachen. In dieser Studie berichten wir über die Anwendbarkeit weitverbreiteter halb-automatischer Software Pakete zur volumetrischen Analyse und die Zusammenhänge zwischen errechneten Hirngewebevolumina, der S100B Konzentration sowohl in der Akutphase als auch im Rahmen einer Nachuntersuchung nach 6 Monaten und dem darauffolgenden neuropsychologischen Outcome.
Methoden: Die halb-automatische Volumenanalyse wurde mit drei unterschiedlichen Software Paketen (Freesurfer, FSL und SPM 12) an einem 3D T1-gewichteten MR Datensatz, welcher 6 Monate nach akuter Hirnschädigung (n = 6) erstellt wurde, durchgeführt. Es wurden sowohl das totale Hirnvolumen (TBV), die weiße und graue Substanz (WM, GM) als auch die Volumina der Seitenventrikel, des Hippokampus und der Amygdala quantifiziert. Die Zuordnungsanalyse der Neuromarker Profile wurde mit S100B im Liquor cerebrospinalis (CSF) und Serum zwischen Tag 1 bis 8 nach Hirnschädigung und nach weiteren 6 Monaten vorgenommen. Das Outcome wurde nach 30 Tagen (erweiterte Glasgow-Outcome-Skala, GOSe) und nach 6 Monaten (Testbatterie: WMS-R, d2 Test, TAP) bestimmt. Zudem wurde ein Fragebogen zur Lebensqualität des Patienten (Qolibri) 3 und 6 Jahre nach Hirnschädigung erhoben. Die statistische Analyse wurde mit dem Mann-Whitney-U Test, dem Kruskal-Wallis Test und dem Pearson Korrelationskoeffizient durchgeführt.
Ergebnisse und Beobachtungen: Die volumetrische Vermessung der weißen Substanz, des Verhältnisses von grauer zu weißer Substanz („Grey-White-Matter-Ratio“, GWMR), jedoch nicht die der grauen Substanz zeigte beim Ergebnisvergleich der drei Softwares signifikant unterschiedliche Resultate. In diesem Fall divergierten insbesondere die Berechnungen von FSL und SPM 12. Die durchschnittlichen S100B Konzentrationen waren 24 Stunden nach Einlieferung deutlich erhöht (CSF: 22,49 +/- 11,34 μg/l, Serum: 0,14 +/- 0,07 μg/l) verglichen mit den S100B Konzentrationen nach 6 Monaten (CSF: 1,29 +/- 1,28 μg/l, Serum: 0,04 +/- 0,016 μg/l). Der durchschnittliche GOSe stieg von 4,33 nach 30 Tagen an auf 5,83 nach 6 Monaten. Der durchschnittliche gesamt-Qolibri Score sank von 76,06 nach 3 Jahren auf 70,27 nach 6 Jahren. Die errechneten Hirnvolumina waren vorwiegend korreliert mit den S100B Konzentrationen im CSF nach 2, 3 und 5 Tagen. Eine positive Korrelation zu S100B Serum Werten existierte nur nach 5 Tagen. Im Gegensatz dazu fanden wir, dass erhöhte S100B Konzentrationen im Serum mit niedriger GWMR und schlechteren neuropsychologischen Ergebnissen (GOSe, WMS-R zu Aufmerksamkeit und Gedächtnis, Qolibri) korreliert waren. Korrelationen zwischen S100B Profilen (CSF, Serum) und subkortikalen Hirngewebevolumina (Hippokampus, Amygdala) existierten kaum. Zudem existierte keine Verbindung zwischen den S100B Profilen nach 6 Monaten und den errechneten Hirnvolumina. Höhere Volumina von TBV und GM gingen einher mit besseren Ergebnissen bezüglich visuellem Gedächtnis, verzögertem Gedächtnis (WMS-R) und Aufmerksamkeit (d2 Test), jedoch auch mit einer schlechteren Zufriedenheit der Teilnehmer mit sozialen Beziehungen nach 3 Jahren (Qolibri).
Praktische Schlussfolgerungen: Die Langzeit-Nachuntersuchung von Patienten mit Hirnschädigung ist schwierig wegen der geringen Compliance der Patienten und deren Angehörigen im Falle umfangreicher Nachuntersuchungsmethoden. Nichtsdestotrotz ist es, aufgrund der Tatsache, dass selbst 6 Jahre nach Hirnschädigung eine anhaltende Neuroregeneration zu verzeichnen ist, wert, solch einen Versuch zu starten. Unsere Ergebnisse indizieren eine akzeptable Anwendbarkeit von halb-automatischen Volumetrie-Softwares für die Berechnung der grauen Substanz. Diese Resultate empfehlen zudem, sich bei der Suche nach einem geeigneten Biomarker zur Outcome Prognose nach akuter Hirnschädigung eher auf S100B im CSF als im Serum zu fokussieren.