Untersuchungen zur Rolle des Renin-Angiotensin-Systems in der Gentamicin-induzierten Nephrotoxizität am Mausmodell

Abstract

Aufgrund der zunehmenden Entwicklung von Resistenzen einer Vielzahl Gram-negativer Keime gegen die meisten üblichen Antibiotika rücken Aminoglykoside wie Gentamicin auf-grund ihrer zuverlässigen Wirksamkeit wieder in den Fokus des klinischen Interesses. Die hauptsächliche Limitierung in der therapeutischen Anwendbarkeit dieser Antibiotikaklasse sind allerdings ihre häufig zu beobachtenden nephrotoxischen Nebeneffekte. Es gibt zahlrei-che Studien, die sich mit der mechanistischen Aufklärung dieser Aminoglykosid-induzierten Nierenschädigung auseinandersetzten. Dennoch fehlt bis heute eine umfassende Erklärung des Geschehens. Verschiedene Studien legen eine möglicherweise zentrale Beteiligung des RAS als Basis der multifaktoriellen Schädigungsprozesse nahe, liefern jedoch zum Teil un-eindeutige Ergebnisse und Interpretationen. Diese Arbeit beschäftigt sich daher mit der Charakterisierung der Gentamicin-induzierten Ne-phrotoxizität mit besonderem Fokus auf die Beteiligung und Regulation des Renin-Angiotensin-Systems (RAS). Wir konn-ten zeigen, dass eine salzarme Diät, die eine RAS-Aktivierung begünstigt, auch die nephro-toxische Wirkung von Gentamicin verstärken kann. Dadurch war es möglich, die Maus als Modelltier zu erschließen und ein Nephrotoxizitätsmuster hervorzurufen, das dem der Ratte sehr ähnlich zu sein scheint. In diesem Modell wurde der Einfluss des AT1-Antagonisten Los-artan, sowie des MAS-Rezeptoragonisten AVE 0991 auf den Verlauf der Nierenschädigung untersucht. Sowohl die Hemmung der klassischen Ang II – AT1-Achse mit Losartan, als auch die Stimulation der Ang 1-7 – MAS-Achse führten zu einer weiteren Steigerung der RAS-Aktivität und damit zu einem verschlimmerten Zustandsbild der Tiere. Im Hinblick darauf, dass eine gesteigerte Aktivität des RAS in Verbindung mit erhöhtem, potentiell zytotoxischem, oxidativem Stress gebracht wird, setzten wir das Antioxidans Tem-pol ein, um die oxidative Last abzumildern. Dies führte zu einer erkennbaren Verbesserung des Allgemeinzustands der Tiere, was sich auch in einer Kultur von proximalen Tubuluszellen durch die Abnahme der Apoptoseaktivität bestätigen ließ. Diese Studie legt nahe, dass das RAS einen nennenswerten Einfluss auf den Verlauf der Gentamicin-induzierten Nephrotoxizität hat. Einer direkten Modulation dieses Systems sollte man jedoch mit Vorsicht begegnen, da es durch seine komplexe Regulationskapazität auch an der Aufrechterhaltung wichtiger Nierenfunktionen beteiligt ist und es somit möglicher-weise zur Verschlimmerung der Symptomatik führen kann. Die Intervention an einzelnen Auswirkungen der durch das RAS begünstigten Schädigungsmechanismen, wie der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, scheint daher vielversprechender zu sein. Show more