Untersuchung der Rolle von B-Zellen und Zellen des angeborenen Immunsystems in der Autoimmunpathologie der Scurfy Maus
Language
Document Type
Issue Date
Issue Year
Authors
Editor
Abstract
A multitude of immune dysregulations can result in destruction of healthy tissues and organs during autoimmune diseases. Regulatory T cells (TRegs) can suppress immune reactions against autoantigens, mediate tolerance and prevent autoimmunity. The failure to generate TRegs results in a severe systemic autoimmune disease in humans (IPEX syndrome, immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked) and mice (Scurfy phenotype). In mice the X-linked Scurfy autoimmunity is characterized by an early death of affected animals, hypergammglobulinemia, inflammation and cellular infiltrates in multiple organs as well as an impaired B cell development and an expansion of CD11b+ myeloid cells. The aim of the project was to investigate the role of B cells and cells of the innate immune system in the onset of autoimmunity in Scurfy mice by using genetic as well as therapeutic interventions. Genetic deletion of B cells considerably ameliorated the Scurfy autoimmune pathology and caused significantly extended survival. Conversely, transfer of naïve B cells into B cell deficient Scurfy mice shortened the lifespan and resulted in the development of these B cells into antibody-secreting plasma cells. Consistently, Scurfy mice treated with a B cell depleting anti-CD20 antibody also had a prolonged lifespan. Recruitment of innate immune cells participates in the antibody-mediated inflammation. In CD11b deficient mice the recruitment of cells into tissues was impaired. Despite increased autoantibody titers CD11b deficient Scurfy animals revealed milder course of disease and a prolonged lifespan. Taken together, the experiments revealed a crucial role of B cells and innate immune effector cells for the severe autoimmune disease in Scurfy mice.
Abstract
Bei Autoimmunerkrankungen kommt es zu einer Vielzahl von Fehlregulationen, die letztendlich zur Zerstörung von gesundem Gewebe führen. Regulatorische T-Zellen (TRegs) können diese deregulierten Immunantworten gegen Autoantigene supprimieren und somit zur Erhaltung der Selbsttoleranz beitragen und Autoimmunität verhindern. Sowohl beim Menschen (IPEX-Syndrom, X-chromosomal vererbte Immundysregulation, Polyendokrinopathie und Enteropathie) als auch in der Maus (Scurfy-Phänotyp) kommt es zu einer besonders schweren systemischen Autoimmunerkrankung, durch einen genetisch bedingten Verlust der Funktion von TRegs. In der Maus ist die X-chromosomal vererbte Scurfy Autoimmunpathologie durch eine stark verminderte Lebenserwartung, Hypergammaglobulinämie, Inflammationen und zelluläre Infiltrationen in multiplen Organen, eine gestörte B-Zellentwicklung und eine Expansion CD11b+ myeloider Zellen charakterisiert. Ziel der Arbeit war es, mittels genetischer und therapeutischer Ansätze die Beteiligung von B-Zellen und Zellen des angeborenen Immunsystems an der Scurfy Autoimmunpathologie zu untersuchen. Besonderer Fokus lag hierbei auf der Untersuchung der Glomerulonephritis-artigen Erkrankung, der Immunthrombozytopenie (ITP) und der Entzündung in der Leber der betroffenen Scurfy Tiere. Durch genetische Deletion der B-Zellen konnte der Autoimmunphänotyp der Scurfy Maus erheblich verbessert werden. B-Zelldefiziente Scurfy Tiere überlebten signifikant länger. Wurden naive B-Zellen durch adoptiven Transfer in das B-Zelldefiziente Scurfy System zurückgebracht, nahm die Sterblichkeit erneut zu. Die naiven B-Zellen entwickelten sich nach kurzer Zeit zu Autoantikörper-produzierenden Plasmazellen. Da eine Immuntherapie mit einem B-Zelldepletierenden anti-CD20 Antikörper das Überleben der Scurfy Mäuse in analoger Weise verlängerte, wäre eine ähnliche Therapie für die Behandlung von IPEX-Patienten denkbar. Die Rekrutierung von Zellen des angeborenen Immunsystems spielt eine wichtige Rolle für Antikörper-vermittelten Entzündungsprozesse. In CD11b-defizienten Scurfy Tieren war diese Rekrutierung von Zellen aus dem Blut in das Gewebe stark eingeschränkt und auch bei diesen Tieren konnte ein milderer Krankheitsverlauf und ein längeres Überleben, trotz erhöhter Autoantikörpertiter beobachtet werden. Somit konnten in dieser Arbeit einige der wichtigen zellulären und molekularen Mechanismen identifiziert werden, die zumindest in Teilen für die schwere Autoimmunpathologie der Scurfy Maus verantwortlich sind.