Untersuchung initialer Prozesse der Chronifizierung von Schmerzen nach wiederholter Hitzeschmerzstimulation am Rattenmodell mittels fMRT
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Abstract
In the present work initial processes of chronification of pain in anesthetized male rats were analyzed by fMRI. Within two weeks the left hindpaw of the animals was stimulated for six times with non-painful temperatures as well as with painful temperatures. Analysis of activity changes of activated brain regions occurred in comparison with changes of control groups: either these animals were not stimulated (control group 1) or they were stimulated with a non-painful temperature (control group 2). Heat hyperalgesia as reason for activity changes of activated areas due to the different stimulation temperatures was excluded with a Hargreaves test: activity changes were ascribed primary to a learning process and less to a peripheral sensitization. As a first sign of initial processes of chronification of pain a decrease of the baseline in time profiles were found since measurement 5. Opposite to experimental acute pain in healthy subjects chronic pain is often linked with a decrease of the baseline. The explicit analysis of activity changes lead to different results between non-painful stimulation (T2: 41 °C) and painful stimulation (T3: 48 °C und T4: 56 °C) as well as to activity changes since measurement 4. Increased activity following non-painful stimulation was detected in measurement 5 for the first time (central sensitization). In the same time activity decreased following painful stimulation. Activity changes following non-painful stimulation are a critical aspect for plasticity processes and therefore another sign for initial processes of chronification of pain. Besides the reaction occurred more accurate following painful stimulation in the course of repetitive measurements as a sign for a learning process. Initial processes of chronification of pain can be described by different behavior of the learning system and of brain regions activated by chronic pain in the course of repetitive measurements regarding geometric and functional parameters. Independent on stimulation temperatures the learning system answered with decreasing BOLD signal amplitude (habituation regarding temperature). Secondary the learning system participated in plasticity processes with enhanced activation of neurons in terms of increasing volume due to repetitive non-painful stimulation whereas an enhanced SEM was detected as a classic indicator for incipient (learning) processes. The increase of frequency in brain areas activated by chronic pain gave another sign for initial processes of chronification of pain in the course of repetitive measurements. These areas were the only ones answering with an increase of volume as well as with an increase of BOLD signal amplitude following painful stimulation. These effects were not found following non-painful stimulation. In contrast the pain inhibition system was not involved in initial processes of chronification of pain in the time frame of the present work. The additional analysis of spatial position changes in centroids of activated brain areas displayed a symmetric expansion of activation in the course of repetitive measurements. Plasticity processes in terms of spatial position changes as a sign for chronification of pain could not be found.
Abstract
In der vorliegenden Arbeit wurden mittels fMRT initiale Prozesse der Chronifizierung von Schmerzen an narkotisierten männlichen Wistar-Ratten untersucht. Die linke Hinterpfote der Tiere wurde innerhalb von 2 Wochen sechsmal im selben Hitzeexperiment sowohl mit nicht-schmerzhaften als auch mit schmerzhaften Temperaturen stimuliert. Die Auswertung des sich ändernden Antwortverhaltens aktivierter Hirnregionen fand im Vergleich zu Hirnregionen von Kontrolltieren, die entweder nicht oder nicht-schmerzhaft stimuliert wurden, statt. Hitzehyperalgesie als Ursache für Änderungen des Verhaltens aktivierter Hirnregionen auf verschiedene Stimulationstemperaturen konnte mit einem Hargreaves-Test ausgeschlossen werden: Änderungen des Antwortverhaltens waren primär auf einen Lernprozess zurückzuführen und weniger auf eine periphere Sensibilisierung. Ein erster Hinweis auf initiale Prozesse der Chronifizierung von Schmerzen im Rahmen der vorliegenden Arbeit fand sich in der Abnahme der Basislinie des zeitlichen Aktivitätsverlaufs ab Messwiederholung 5. Im Gegensatz zu experimentell ausgelöstem Schmerz in gesunden Probanden sind chronische Schmerzzustände oftmals mit einer Abnahme der Basislinie verbunden. Die detailliertere Untersuchung von Aktivitätsänderungen führte zu unterschiedlichen Ergebnissen nach nicht-schmerzhafter Stimulation (T2: 41 °C) und nach schmerzhafter Stimulation (T3: 48 °C und T4: 56 °C). Als weiteres zentral wichtiges Ergebnis fand sich ein verändertes Antwortverhalten ab Messwiederholung 4. In Messwiederholung 5 wurde erstmals auf die nicht-schmerzhafte Stimulation mit einem Anstieg verschiedener Antwortparameter reagiert (zentrale Sensibilisierung), während gleichzeitig eine Abnahme dieser Parameter nach schmerzhafter Stimulation stattfand. Das sich ändernde Antwortverhalten auf die nicht-schmerzhafte Stimulation ist ein kritischer Aspekt für plastische Vorgänge und somit ein weiterer Hinweis auf initiale Prozesse der Chronifizierung von Schmerzen. Zusätzlich erfolgte die Reaktion nach schmerzhafter Stimulation im Verlauf wiederholter Hitzeschmerzexperimente exakter, was abermals auf einen Lernprozess hinwies. Initiale Prozesse der Chronifizierung von Schmerzen können durch unterschiedliche Verhaltensweisen des Lernsystems und bei chronischen Schmerzen aktivierter Hirnregionen bezüglich geometrischer und funktioneller Antwortparameter im Verlauf wiederholter Hitzeschmerzexperimente beschrieben werden. Das Lernsystem antwortete mit einer Gewöhnung sowohl an die nicht-schmerzhafte als auch an die schmerzhafte Stimulation: die Antwortstärke nahm ab. Zusätzlich beteiligte sich das Lernsystem an plastischen Vorgängen mit erhöhter Neuronenaktivierung in Form einer Volumenzunahme nach wiederholter nicht-schmerzhafter Stimulation, während sich gleichzeitig ein erhöhter SEM als klassischer Indikator für beginnende (Lern-) Prozesse fand. Die Zunahme der Aktivierungswahrscheinlichkeit von Hirnregionen, die bei chronischen Schmerzen aktiviert sind, lieferte einen weiteren Hinweis auf initiale Prozesse der Chronifizierung von Schmerzen im Verlauf wiederholter Hitzeschmerzexperimente. Gleichzeitig reagierten diese Hirnregionen als Einzige mit einer Zunahme sowohl des aktivierten Volumens als auch der Antwortstärke nach schmerzhafter Stimulation, aber bezeichnenderweise nicht nach nicht-schmerzhafter Stimulation. Das schmerzinhibierende System hatte dagegen in dem im Rahmen der vorliegenden Arbeit ausgewerteten Zeitfenster keinen Anteil an initialen Prozessen der Chronifizierung von Schmerzen. Die zusätzlich durchgeführte Untersuchung räumlicher Lageänderungen der Schwerpunkte aktivierter Hirnregionen zeigte eine symmetrische Ausdehnung der Aktivierung im Verlauf wiederholter Hitzeschmerzexperimente. Plastische Vorgänge, im Sinne von räumlichen Lageänderungen der Schwerpunkte aktivierter Hirnregionen als Hinweis auf eine Chronifizierung von Schmerzen, konnten nicht gefunden werden.