Konrad Knöpper

• The immune system has the function to defend organisms against a variety of pathogens and malignancies. To perform this task, different parts of the immune system work in concert and influence each other to balance and optimize its functional output upon activation. One aspect that determines this output and ultimately the outcome of the infection is the tissue context in which the activation takes place. As such, it has been shown that dendritic cells can relay information from the infection sites to draining lymph nodes. This way, theThe immune system has the function to defend organisms against a variety of pathogens and malignancies. To perform this task, different parts of the immune system work in concert and influence each other to balance and optimize its functional output upon activation. One aspect that determines this output and ultimately the outcome of the infection is the tissue context in which the activation takes place. As such, it has been shown that dendritic cells can relay information from the infection sites to draining lymph nodes. This way, the ensuing adaptive immune response that is initiated by dendritic cells, is optimized to the tissue context in which the infection needs to be cleared. Here, we set out to investigate whether unconventional T cells (UTC) could have a similar function in directing a site-specific immune response. Using flow cytometry, scRNA-sequencing and functional assays we demonstrated that UTC indeed drive a characteristic immune response in lymph nodes depending on the drained tissues. This function of UTC was directly connected to their lymphatic migration from tissues to draining lymph nodes reminiscent of dendritic cells. Besides these tissue-derived UTC that migrated via the lymph, we further identified circulatory UTC that migrated between lymph nodes via the blood. Functional characterization of UTC following bacterial infection in wt and single TCR-based lineage deficient mice that lacked subgroups of UTC further revealed that both tissue-derived and circulatory UTC were organized in functional units independent of their TCR-based lineage-affiliation (MAIT, NKT, gd T cells). Specific reporter mouse models revealed that UTC within the same functional unit were also located in the same microanatomical areas of lymph nodes, further supporting their shared function. Our data show that the numbers and function of UTC were compensated in single TCR-based lineage deficient mice that lacked subgroups of UTC. Taken together, our results characterize the transcriptional landscape and migrational behavior of UTC in different lymph nodes. UTC contribute to a functional heterogeneity of lymph nodes, which in turn guides optimized, site-specific immune responses. Additionally, we propose the classification of UTC within functional units independent of their TCR-based lineage. These results add significantly to our understanding of UTC biology and have direct clinical implications. We hope that our data will guide targeted vaccination approaches and cell-based therapies to optimize immune responses against pathogens and cancer.…
• Das Immunsystem verteidigt den Host gegen eine Vielzahl an Pathogenen und malignen Transformationen. Um diese Aufgabe effizient zu erfüllen, arbeiten verschiedene Bereiche des Immunsystems zusammen, um bei Aktivierung optimal zu funktionieren. Einen potenziellen Einfluss auf die Immunantwort hat der Kontext, in dem die Aktivierung stattfindet. Es konnte gezeigt werden, dass dendritische Zellen Informationen von der Infektionsstelle im Gewebe zum drainierenden Lymphknoten transportieren. Auf diese Weise kann die adaptive Immunantwort, initiiertDas Immunsystem verteidigt den Host gegen eine Vielzahl an Pathogenen und malignen Transformationen. Um diese Aufgabe effizient zu erfüllen, arbeiten verschiedene Bereiche des Immunsystems zusammen, um bei Aktivierung optimal zu funktionieren. Einen potenziellen Einfluss auf die Immunantwort hat der Kontext, in dem die Aktivierung stattfindet. Es konnte gezeigt werden, dass dendritische Zellen Informationen von der Infektionsstelle im Gewebe zum drainierenden Lymphknoten transportieren. Auf diese Weise kann die adaptive Immunantwort, initiiert von den dendritischen Zellen, auf die Situation im Gewebe optimiert werden, um die Infektion zu bekämpfen. In dieser Arbeit wollten wir die Rolle der unkonventionellen T Zellen (UTC) in der Generierung der Ortsspezifischen Immunantwort untersuchen. Unter Verwendung von Durchflusszytometry, Einzelzell-RNS Sequenzierung und funktioneller Analyse Methoden, konnten wir zeigen, dass diese Zellen eine Lymphknoten-spezifische Immunantwort generieren, die vom drainierenden Gewebe abhängt. Diese Eigenschaft der UTC war direkt mit ihrer Fähigkeit geknüpft, wie dendritische Zellen vom Gewebe zu den Lymphknoten zu wandern. Neben dieser Gewebe-abstammenden UTC Population konnten wir auch eine im Blut zirkulierende Gruppe identifizieren. Während der Analyse dieser Zellen in bakterieller Infektion von wild typ und einzelnen TCR Identität-defizienten Mäusen stellte sich heraus, dass sie als funktionelle Einheiten agieren, unabhängig von ihrer TCR-basierten Identität (MAIT, NKT,  T Zellen). Mit spezifischen Reporter Maus Linien konnten wir zeigen, dass sich UTC in spezifischen mikroanatomischen Nischen in Lymphknoten befinden, was eine überlappende Funktion andeutet. Außerdem war die Anzahl und Funktion der UTC kompensiert in einzelnen TCR Identität-defizienten Mäusen. Zusammenfasst charakterisieren unsere Ergebnisse das Transkriptionsprofil und Migrations-verhalten der UTC in verschiedenen Lymphknoten. Wir zeigen, dass UTC zum Teil für die Lymphknoten spezifische Unterschiede verantwortlich sind und damit eine spezifische, optimierte Immunantwort steuern. Diese Ergebnisse erweitern unser Wissen über die Biologie von UTC signifikant und haben direkte klinische Relevanz. Auf der Basis dieses Wissens können neue Impfansätze oder Zelltherapie Strategien genauer designend werden.…