Jonas Alexander Feldheim

• Die WHO-Klassifikation der Hirntumoren von 2016 ebnete den Weg für molekulare Marker und Therapie-Angriffspunkte. Der Transkriptionsfaktor ATF5 könnte ein solcher sein. Er unterdrückt die Differenzierung von neuronalen Vorläuferzellen und wird in Glioblastomen (GBM) überexprimiert. Daten zur ATF5-Expression in WHO Grad II Gliomen (LGG) und GBM-Rezidiven sind nur spärlich vorhanden. Daher untersuchten wir 79 GBM, 40 LGG und 10 Normalhirnproben auf ihre ATF5-mRNA- und Proteinexpression mit quantitativer Echtzeit-PCR bzw. Immunhistochemie undDie WHO-Klassifikation der Hirntumoren von 2016 ebnete den Weg für molekulare Marker und Therapie-Angriffspunkte. Der Transkriptionsfaktor ATF5 könnte ein solcher sein. Er unterdrückt die Differenzierung von neuronalen Vorläuferzellen und wird in Glioblastomen (GBM) überexprimiert. Daten zur ATF5-Expression in WHO Grad II Gliomen (LGG) und GBM-Rezidiven sind nur spärlich vorhanden. Daher untersuchten wir 79 GBM, 40 LGG und 10 Normalhirnproben auf ihre ATF5-mRNA- und Proteinexpression mit quantitativer Echtzeit-PCR bzw. Immunhistochemie und verglichen sie mit multiplen, retrospektiv erhobenen klinischen Charakteristika der Patienten. ATF5 war in LGG und GBM verglichen zum Normalhirn sowohl auf mRNA-, als auch Proteinebene überexprimiert. Obwohl die ATF5-mRNA-Expression im GBM eine erhebliche Fluktuationsrate zeigte, gab es keine signifikanten Expressionsunterschiede zwischen GBM-Gruppen unterschiedlicher biologischer Wachstumsmuster. ATF5-mRNA korrelierte mit dem Alter der Patienten und invers mit der Ki67-Färbung. Kaplan Meier- und Cox-Regressionsanalysen zeigten eine signifikante Korrelation der ATF5-mRNA-Expression mit dem Überleben nach 12 Monaten sowie dem progressionsfreien Überleben. Die Methylierung des Promotors der O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT) ist ein etablierter Marker in der Therapie des GBMs. Sie ist mit dem therapeutischen Ansprechen auf Temozolomid und dem Überleben assoziiert. Uns fielen inzidentell Veränderungen der MGMT-Promotormethylierung auf, woraufhin wir den aktuellen Wissensstand mittels einer ausführlichen Literatur-Metaanalyse zusammenfassten. Dabei fanden wir Veränderungen der MGMT-Promotormethylierung bei 115 der 476 Patienten. Wir schlussfolgern, dass die ATF5-mRNA-Expression als prognostischer Faktor für das Überleben der Patienten dienen könnte. Da seine in vitro-Inhibition zu einem selektiven Zelltod von Gliomzellen führte und wir eine Überexpression in glialen Tumoren nachweisen konnten, zeigt ATF5 Potential als ubiquitäres Therapieziel in Gliomen. Zum aktuellen Zeitpunkt ergibt sich keine klare Indikation, den klinischen Standard der MGMT-Teststrategie zu verändern. Trotzdem könnte eine erneute Testung der MGMT-Promotormethylierung für zukünftige Therapieentscheidungen sinnvoll sein und wir regen an, dass dieses Thema in klinischen Studien weiter untersucht wird.…
• The 2016 WHO classification for brain tumors signaled a major paradigm shift and paves the way for molecular markers and molecular targets. One such target could be the transcription factor ATF5. It suppresses differentiation of neuroprogenitor cells and is overexpressed in glioblastoma (GBM). Data on ATF5 expression in glioma of WHO grade II (LGG) are scarce and lacking on recurrent GBM. Therefore, we examined 79 GBM, 40 LGG and 10 normal brain (NB) specimens for their ATF5-mRNA and protein expression by quantitative real-time PCR andThe 2016 WHO classification for brain tumors signaled a major paradigm shift and paves the way for molecular markers and molecular targets. One such target could be the transcription factor ATF5. It suppresses differentiation of neuroprogenitor cells and is overexpressed in glioblastoma (GBM). Data on ATF5 expression in glioma of WHO grade II (LGG) are scarce and lacking on recurrent GBM. Therefore, we examined 79 GBM, 40 LGG and 10 normal brain (NB) specimens for their ATF5-mRNA and protein expression by quantitative real-time PCR and immunohistochemistry, respectively, and compared it to multiple retrospectively obtained clinical characteristics of the patients. ATF5-mRNA was overexpressed in LGG and GBM compared to NB on mRNA and protein level. Although ATF5-mRNA expression in GBM showed a considerable fluctuation range, GBM groups of varying biological behavior were not significantly different. ATF5-mRNA correlated with the patients' age and inversely with Ki67-staining. Kaplan-Meier analysis and Cox regression indicated that ATF5-mRNA expression was significantly associated with survival after 12 months and progression-free survival. Methylation of the O6-Methylguanin DNA methyltransferase (MGMT) promoter is a well-established strong prognostic factor in the therapy of GBM. It is associated with an improved response to chemotherapy with temozolomide and longer overall survival. We made the incidental finding of patients with changing MGMT promoter methylation during the clinical course, which prompted us to further investigate this topic. Indeed, a meta-analysis of the literature revealed changes in MGMT promoter methylation in 115 of 476 patients. To conclude, ATF5-mRNA expression could be identified as an additional, though not independent factor correlating with patients‘ survival. Since its inhibition might lead to the selective death of glioma cells, it might serve as a potential ubiquitous therapeutic target in astrocytic tumors. Clinical implications of the observed changes in MGMT promoter methylation are still ambiguous and do not yet support a change in clinical practice. However, retesting MGMT methylation might be useful for future treatment decisions and we encourage clinical studies to address this topic. …