Untersuchungen zur Synthese von Bottromycin B2

Abstract

Thema meiner Doktorarbeit war die Entwicklung einer Totalsynthese für den antibiotisch wirksamen Naturstoff Bottromycin B2, einem Sekundärmetabolit aus Streptomyces bottropensis. Als zentrales Syntheseelement sollte dabei die Ugi Reaktion dienen, da diese einen sehr modularen Zugang zum Naturstoff ermöglicht. Dadurch sollte im Folgenden die Synthese von Derivaten zur Wirkoptimierung erleichtert werden. Die Ugi Reaktion wurde dafür geringfügig modifiziert. Es wurden Thiocarbonsäuren anstelle von normalen Carbonsäuren eingesetzt, um direkt zu Thiopeptiden zu gelangen, die für den späteren Aufbau der Amidingruppe essentiell waren. Dazu wurde die Thioamidbindung durch S-Methylierung aktiviert. Die Cyclisierung sollte in Form einer ringschließenden Amidinsynthese erfolgen. Die Reaktion wurde unter Hochverdünnung in Gegenwart von Quecksilbertrifluoracetat durchgeführt, um den Schwefel gegen den Glycin-Stickstoff zu substituieren. Dies sollte eigentlich zur Bildung des Naturstoffes führen. Leider zeigten Vergleiche des erhaltenen Produktes mit dem Naturstoff außer der Molmasse keine Übereinstimmung. Molecular Modelling Studien haben ergeben, dass sich vermutlich aufgrund einer intramolekularen Wasserstoffbrückenbindung nicht der gewünschte Naturstoff, sondern ein Regioisomer gebildet hat.

The topic of my PhD-work was the development of a total synthesis for the antiobiotic natural product Bottromycin B2, a secondary metabolite of Streptomyces bottropensis. Here the Ugi reaction should serve as the central synthetic tool to give a modular access to the natural product. That should make the synthesis of derivatives for optimisation of the pharmaceutical lead more easy in the future. The ugi reaction was therefore slightly modified. Thiocarbonic acids were used instead of classical carbonic acids to come directly to thiopeptides which were essential for the amidine synthesis. For this the thioamide bond was activated by S-methylation. The cyclisation should then take place as a ring closing amidine synthesis. The reaction was cared out under high dilution in the presence of mercuric trifluoracetate to exchange the sulfur against the glycine nitrogen. In principle this should lead to the natural product. But the synthetic product showed no resemblance to the natural product except for the molecular weight. Molecular modelling studies showed that possibly because of an intramolecular H-bond, a regioisomer was formed instead of the natural product.