Vorkommen von Progranulin-Autoantikörpern bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

Abstract

Progranulin ist ein Precursor-Glykoprotein, das vornehmlich von epithelialem Gewebe sowie myeloischen und lymphatischen Zellreihen exprimiert wird. Progranulin bindet mit hoher Affinität an die TNF-Rezeptoren 1 und 2 (TNFR1 und 2) und Death receptor 3 (DR3), einem weiteren Apoptose induzierenden Rezeptor der TNF-Rezeptor-Superfamilie. Progranulin inhibiert TNFR1 und DR3 direkt und wirkt damit als endogener Antagonist der TNF-Rezeptor-Liganden TNF-α und TNF-like ligand 1A (TL1A) (Tang et al. 2011; Liu et al. 2014). Neutralisierende Autoantikörper gegen Progranulin konnten kürzlich bei allen primären Vaskulitiden, dem systemischen Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis und Psoriasis mit Gelenkbeteiligung nachgewiesen werden (Thurner, Preuss, et al. 2013; Thurner, Zaks, et al. 2013). Das Auftreten von Progranulin-Antikörpern bei Patienten mit Enteropathie-assoziierten Arthropathien veranlasste uns, Vorkommen und pathogenetische Bedeutung von Progranulin-Antikörpern bei den chronisch entzündlichen Darmerkrankungen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa als eigenen Krankheitsentitäten unabhängig von muskuloskeletalen Manifestationen zu untersuchen. Das Screening der Patientenseren durch einen Enzym-gekoppelten Immunoassay ergab für Progranulin-Antikörper eine Häufigkeit von 16,3 % (23/141) bei Morbus Crohn und 21,1 % (15/71) bei Colitis ulcerosa. Damit kommen Progranulin-Antikörper bei Colitis ulcerosa häufiger vor als ANCA (p = 0,266). Die Analyse der Immunglobulinklassen ergab eine Dominanz von IgG, aber auch erstmals und im Unterschied zu anderen Autoimmunerkrankungen das Vorkommen von IgA. Dies spricht für eine Beteiligung von B-Zellen des MALT an der Entstehung der Progranulin-Antikörper bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Die neutralisierende Wirkung der Progranulin-Antikörper wurde durch verminderte Progranulin-Plasmaspiegel bei seropositiven Patienten belegt. In einem Proliferationsassay mit TNF-α sensitiven HT-29-Zellen konnte sowohl der TNF-α antagonisierende Effekt von Progranulin bestätigt wie auch die neutralisierende und damit proinflammatorische Wirkung der Progranulin-Antikörper nachgewiesen werden. Es zeigten sich keine signifikanten Assoziationen zwischen klinischen Merkmalen beider Erkrankungen und dem Progranulin-Antikörperstatus. Progranulin-Antikörper sind somit eher nicht als Biomarker für spezifische klinische Fragestellungen einer Erkrankung geeignet. Sie sind vielmehr Indiz eines Autoimmungeschehens.

Progranulin is a secreted precursor glycoprotein and expressed particularly in epithelial tissues as well as in cells of myeloid and lymphatic origin. Progranulin binds with high affinity to TNF receptors 1 and 2 (TNFR1 and 2) and death receptor 3 (DR3), directly inhibits TNFR1 and DR3 and acts as a physiologic antagonist of TNF-α and TL1A (Tang et al. 2011; Liu et al. 2014). Recently, autoantibodies against progranulin were identified in all kinds of primary vasculitides, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis (Thurner, Preuss, et al. 2013; Thurner, Zaks, et al. 2013). Inflammatory bowel diseases are often associated with rheumatic diseases, mainly axial arthropathy and peripheral arthritis. Some patients’ axial arthropathy or peripheral arthritis was associated with inflammatory bowel disease, what led us to investigate whether antibodies against progranulin also occur in Crohn’s disease or ulcerative colitis without any articular extraintestinal manifestation. Sera of patients were screened by an enzyme-linked immunosorbent assay and progranulin-antibodies were detected in 23 of 141 (16,3 %) patients with Crohn’s disease and in 15 of 71 (21,1 %) patients with ulcerative colitis. Progranulin antibodies occurred more frequently than ANCAs (p = 0,266), the only established antibody associated with ulcerative colitis. Analysis of immunoglobulin classes of progranulin-antibodies revealed predominant IgG, but also for the first time IgA, which had not been observed in any other autoimmune disease and indicates B lymphocytes of the MALT as the origin of progranulin antibodies in patients with inflammatory bowel disease. Progranulin plasma levels were significantly decreased in seropositive patients compared to seronegative patients confirming the neutralizing effect of progranulin antibodies. A proliferation assay with TNF-α sensitive HT-29 cells demonstrated the proinflammatory effect of progranulin antibodies caused by reduced progranulin levels in administered sera of seropositive patients. Neither in Crohn’s disease nor in ulcerative colitis significant associations between the progranulin antibody serostatus and clinical characteristics were observed. Therefore, progranulin antibodies are not useful as a specific diagnostic or disease activity marker, but are an important piece of evidence for an ongoing autoimmune process.