This work is dedicated to understanding the roles of lactate and the lactate receptor HCAR1 in neuronal circuit dynamics and their implication in the context of epilepsy. Lactate is a multifaceted signaling molecule able to engage in many signaling pathways throughout the body. The results presented in this thesis provide evidence that in the brain, lactate can activate its receptor HCAR1 and serves as a guardian of network homeostasis, preventing runaway of activity. We built upon the idea that as neuronal activity increases; lactate availability rises to fuel neurons to sustain their firing. We suggest that without HCAR1, this feedforward loop is unchecked. The low affinity of HCAR1 for lactate means that it is activated when lactate reaches significant levels and therefore acts as a warning signal for excessive neuronal activity. To emphasize this homeostatic role and the ability of HCAR1 to balance excitation and inhibition, we showed that mice lacking HCAR1 have a decreased seizure threshold when subjected to multiple low doses of kainate. This study also explores the possibility that seizure termination is an active process facilitated by HCAR1. Our findings on acute slices suggest that lactate, often considered detrimental for seizures due to its energy substrate status, could function as an endogenous neuromodulator that contributes to seizure termination via its activation of HCAR1. In vivo, the broad impact of HCAR1 was evident across multiple EEG frequency bands and we demonstrated that the receptor could affect not only the hippocampus but the entire brain. In the hippocampus, we measured altered theta rhythm and disrupted high-frequency oscillations that underscored the receptor’s extensive functional implications that could potentially impact cognitive processes such as memory. While the current HCAR1 agonists exhibited low therapeutical potential our data suggest that allosteric modulation could emerge as a promising strategy to enhance endogenous lactate effects on HCAR1. Overall, this work helps our understanding of the intricate interplay between energy metabolism and neuronal activity.
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Ce travail est consacré à la compréhension des rôles du lactate et du récepteur au lactate HCAR1 dans la dynamique des circuits neuronaux et leurs implications dans le contexte de l'épilepsie. Le lactate est une molécule de signalisation aux multiples facettes, engagé dans de nombreuses voies de signalisation à travers le corps. Les résultats présentés dans cette thèse démontrent que dans le cerveau, le lactate peut activer son récepteur HCAR1 et permet le maintien de l'homéostasie du réseau, en empêchant un emballement de l'activité de neurones. Nous sommes partis de l'idée que lorsque l'activité neuronale augmente, la concentration de lactate dans le milieu extracellulaire augmenter afin d’alimenter les neurones en énergie pour maintenir leur activité électrique. Basés sur nos résultats, nous suggérons qu'en l'absence d’HCAR1, les neurones ne possèdent pas l’un des mécanismes leur signalant que l’activité devient trop élevée. La faible affinité de HCAR1 pour le lactate signifie qu'il est activé lorsque le lactate atteint des niveaux importants et qu'il agit donc comme un signal d'alarme en cas d'activité neuronale excessive. Pour souligner ce rôle homéostatique et la capacité de HCAR1 à équilibrer l'excitation et l'inhibition, nous avons montré que les souris dépourvues du récepteur ont un seuil de crise réduit lorsqu'elles sont soumises à de faibles doses de kaïnate. Cette étude explore également la possibilité que la fin des crises soit un processus actif, facilité par HCAR1. Nos résultats sur des tranches aiguës suggèrent que le lactate, souvent considéré comme nuisible pour les crises en raison de son statut de substrat énergétique favorable à une activité soutenue, pourrait fonctionner comme un neuromodulateur endogène qui contribue à l'arrêt des crises par son activation de HCAR1. In vivo, l'impact étendu de HCAR1 était évident sur plusieurs bandes de fréquences EEG et sur l'ensemble du système nerveux central. Dans l'hippocampe, nous avons mesuré une altération du rythme thêta et une perturbation des oscillations à haute fréquence qui soulignent les implications fonctionnelles étendues du récepteur qui pourraient potentiellement avoir un impact sur les processus cognitifs tels que la mémoire. Alors que les agonistes actuels du HCAR1 présentent un faible potentiel thérapeutique, nos données suggèrent que la modulation allostérique pourrait émerger comme une stratégie prometteuse pour renforcer les effets du lactate endogène sur le HCAR1. Dans l'ensemble, ces travaux nous permettent de mieux comprendre l'interaction complexe entre le métabolisme et l'activité neuronale.