Nowadays, obesity and depression are a major health and social burden. Accumulating evidence suggests that these pathologies may have common etiology and share some neurobiological pathways. CREB-regulated transcription coactivator 1 (CRTC1) has been shown to participate in both mood and energy balance regulation. Consistently, CRTC1 deficient mice rapidly develop a depressive-like and obese phenotype in early adulthood, and are therefore a relevant animal model to explore possible biological mechanisms linking mood disorders and obesity.
In the first part of this work, the obese phenotype of male and female Crtc1‒/‒ mice was
characterized by investigating CRTC1’s role in the homeostatic and hedonic regulation of food intake, as well as its influence on daily locomotor activity. We found a strong gender difference in energy homeostasis. Mutant males were hyperphagic and rapidly developed obesity on normal chow diet, whereas Crtc1‒/‒ females exhibited mild late-onset obesity without hyperphagia. Overeating of mutant males was accompanied by alterations in the expression of several orexigenic and anorexigenic hypothalamic genes. Intriguingly, hyperphagia and higher locomotor activity occurred only during the resting phase of the light cycle indicating that the lack of CRTC1 may affect circadian rhythmicity.
Binge eating, which is an aberrant eating pattern characterized by loss of control over palatable food consumption, is frequently observed in obese patients with comorbid psychiatric disorders. In line with this clinical observation, in the second part of this study we reproduced a model of binge eating in the rat based on intermittent access to palatable food. We observed that compulsive overeating was accompanied by moderate anxiety, blunted corticosterone response to an acute stress and altered expression of genes in brain areas controlling emotional responding and cognitive functions. When tested on the same feeding procedure, Crtc1‒/‒ mice showed high vulnerability to develop binge eating-like behavior.
Collectively, our findings highlight the male-specific involvement of CRTC1 in the central control of energy balance and circadian locomotor activity and identify Crtc1‒/‒ mice as a suitable model for investigating obesity and compulsive overeating in association with depression.
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L’obésité et la dépression comptent parmi les préoccupations majeures de la santé publique. De plus en plus d’études montrent qu’elles partagent des mécanismes étiologiques communs. CRTC1 (CREB- regulated transcription coactivator 1) est impliqué dans certaines voies neurobiologiques modulant aussi bien l’humeur que la balance énergétique. De ce fait, des souris déficientes en CRTC1 développent un phénotype obèse et dépressif déjà au stade de jeune adulte et constituent donc un modèle animal intéressant pour étudier les mécanismes communs aux troubles de l’humeur et à l’obésité. Premièrement, le phénotype d’obésité des souris Crtc1‒/‒ mâle et femelle a été caractérisé en étudiant le rôle de CRTC1 dans la régulation homéostatique et hédonique de la consommation de nourriture, ainsi que son influence dans l’activité locomotrice quotidienne. Nous avons trouvé une grande différence entre les sexes concernant l’homéostasie de la balance énergétique. Effectivement, les mâles mutants sont hyperphagiques et développent une obésité avec de la nourriture standard, alors que les femelles Crtc1‒/‒ deviennent obèses plus tardivement en absence d’hyperphagie. La suralimentation des mâles mutants est accompagnée d’une altération de l’expression de plusieurs gènes hypothalamiques orexigènes et anorexigènes. Etonnement, les mâles mutants manifestent un comportement hyperphagique uniquement lors de la phase de repos du cycle de lumière. Ce comportement alimentaire anormal est associé à une activité locomotrice plus élevée indiquant un effet sur le rythme circadien, dû à l’absence de CRTC1. Deuxièmement, nous avons reproduit un modèle de compulsion alimentaire pour le rat avec un accès alterné à une nourriture appétissante. La compulsion alimentaire, qui est un comportement alimentaire aberrant caractérisé par une perte de contrôle sur la prise de nourriture attrayante, est fréquemment observée chez les patients obèses présentant des troubles psychiatriques co-morbides. Nous avons observé que le développement d’une telle compulsion est accompagné d’un niveau modéré d’anxiété, d’une réponse atténuée de la corticostérone à un stress aigu et d’une expression altérée de gènes présents dans les régions cérébrales contrôlant les réactions émotionnelles et les fonctions cognitives. Lorsque les souris Crtc1‒/‒ ont été testées avec un modèle identique à celui utilisé chez les rats, les résultats ont montré que ces animaux tendent vers une compulsion alimentaire.
Ainsi, nos résultats mettent en évidence une implication de CRTC1 dans le contrôle central de l’équilibre énergétique et dans l’activité locomotrice circadienne spécifiquement chez les mâles. De plus, nous avons identifié les souris Crtc1‒/‒ comme étant un modèle adéquat pour l’étude de l’obésité et de la compulsion alimentaire associées à la dépression.