Intra-arterial route with manipulation of the blood-brain barrier permeability for effective delivery of therapeutics to the brain

Abstract

The proposed project was a collaboration between the Johns Hopkins University and the University of Hamburg. We first developed a predictable, reproducible and safe mannitol-based BBBO technique in mice under real-time MRI guidance. This experimental platform was then exploited for targeted IA delivery of antibodies, nanobodies and PAMAM dendrimers to the brain. PET imaging revealed a significant advantage in brain accumulation for antibodies and nanobodies after IA delivery in contrast to no uptake when these agents were delivered using the IV route. The effect was further potentiated by prior BBBO for IA route but again no accumulation has been observed after IV administration. Retention of both agents in the brain 24 h post IA infusion was very good. Pharmacokinetics of dendrimers was on the other hand less favorable. Even after IA injection dendrimers not only poorly accumulated in the brain during infusion but also completely cleared within 1 h of administration regardless of the BBB status. Dynamic imaging on a microscopy level during IA infusion visualized the moment of antibody leakage upon BBBO and the antibody indeed penetrated the brain parenchyma rather than being captured at the level of capillary vessels.

Das Projekt war eine Zusammenarbeit zwischen der Johns Hopkins University und der Universität Hamburg. Zunächst entwickelten wir eine vorhersehbare, reproduzierbare und sichere Technik zur Eröffnung der Blut-Hirn-Schranke mittels Mannitol in Mäusen unter Echtzeit-MRT Steuerung. Diese experimentelle Plattform wurde dann für die gezielte intraarterielle Gabe von Antikörpern, Nanobodies und PAMAM-Dendrimeren in das Gehirn genutzt. In der PET Bildgebung zeigte sich nach intraarterieller Injektion eine signifikante Akkumulation von Antikörper und Nanobodies im Gehirn, während es nach einer intravenösen Gabe zu keiner Aufnahme im Gehirn kam. Ein vorheriges Öffnen der Blut-Hirn-Schranke mittels Mannitol verstärkte zusätzlich die Aufnahme nach intraarterieller Gabe. Nach intravenöser Verabreichung war jedoch weiterhin keine Akkumulation zu beobachten. Die Retention von Antikörpern und Nanobodies im Gehirn war 24 Stunden nach der intraarteriellen Infusion sehr gut. Die Pharmakokinetik der Dendrimere war dagegen weniger günstig. Die Dimere reicherten sich nach der intraarteriellen Injektion schlecht im Gehirn an und waren unabhängig vom Status der Blut-Hirn-Schranke eine Stunde nach der Verabreichung im Gehirn nicht mehr nachweisbar. Die dynamische Bildgebung auf mikroskopischer Ebene während der intraarteriellen Infusion visualisierte den Moment des Austritts von Antikörpern nach Öffnung der Blut-Hirn-Schranke. Der Antikörper blieb nicht in den Kapillargefäßen, sondern drang in das Gehirnparenchym ein.