Effektivität und Wirkweise der marinen Substanz Frondoside A in humanen Urothelkarzinomzelllinien

Abstract

Harnblasenkarzinome nehmen in der deutschen Bevölkerung seit Jahren weiter zu, die therapeutischen Möglichkeiten sind, gerade in einer Rezidiv Situation jedoch begrenzt. In den letzten Jahren haben sich mit der Zulassung der Checkpoint-Inhibitoren neue Möglichkeiten in der Erst- und Zweitlinientherapie ergeben. Ein Ansprechen auf die Therapie erreichen jedoch nur ein Drittel der Patienten. Aus diesem Grund ist eine weitere Entwicklung neuer Substanzen zur Verbesserung der Therapie von großer Bedeutung. In dieser Arbeit wurde das zytotoxische Potenzial der marinen Substanz Frondoside A (FrA) auf Urothelkarzinomzellen in vitro dargestellt. Es zeigten sich starke synergistische Effekte in Kombination mit der Leitlinien gerechten Chemotherapie, darüber hinaus konnten verschiedene pro-apoptotische Signalwege identifiziert werden. Zu diesen Signalwegen gehört auch die Caspase induzierte Apoptose. Die Aktivierung der Caspasen 8, 9 und 3 in RT-112 Urothelkarzinomzellen konnte nachgewiesen werden. Die apoptotische Wirkung konnte jedoch auch bei der Hemmung der Caspasen mit z-VAD weiterhin aufrechterhalten werden. Besonders hervorzuheben ist der Einfluss von FrA auf das ausgeschaltete p53-Gen. Während Cisplatin die Anwesenheit eines intakten p53 Gen benötigt, konnte FrA weiterhin sein zytotoxisches Potenzial entfalten. Der Status des p53-Gens hat demnach einen Einfluss auf das Therapieansprechen mit der Standartchemotherapie nicht jedoch auf die marine Substanz. Zudem wird ein für die Resistenzentwicklung gegen Standardchemotherapien wichtiger Resistenzmechanismus, die pro-survival Autophagie, effektiv gehemmt. Unter diesen Gesichtspunkten sind Wirkstoffe, welche unabhängig von Caspase- und p53-Aktivität Apoptose induzieren können, von größtem klinischem Interesse.