Die Rolle des Aryl-Hydrocarbon-Rezeptors bei APAP-induzierter Leberschädigung

Abstract

HINTERGRUND & ZIELE: Die durch Acetaminophen (APAP) verursachte Leberschädigung ist eine der häufigsten Ursachen für akutes Leberversagen, dennoch fehlt eine klare Definition der sensibilisierenden Risikofaktoren. Hier wurde die Rolle des Liganden aktivierten Transkriptionsfaktors Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (Ahr) bei APAP- induzierten Leberschäden untersucht. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass Ahr, der Umwelt-, Ernährungs-, mikrobielle und metabolische Signale in komplexe zelluläre Transkriptionsprogramme integriert, als Rheostat für die APAP-Toxizität wirken könnte. METHODEN: Wildtyp- oder konditionale Ahr-Knockout-Mäuse, denen Ahr in Hepatozyten (AlbΔ/ΔAhr) oder myeloischen Zellen (LysMΔ/ΔAhr) fehlt, wurden mit dem spezifischen Ahr-Liganden 2-(1'H-Indol-3'-carbonyl)-thiazol-4-carbonsäuremethylester (ITE) oder 5,11-Dihydroindolo[3,2-b]carbazole-6-carboxaldehyde (FICZ) in Kombination mit APAP behandelt. ERGEBNISSE: Die Ahr-Aktivierung durch ITE, die an sich nicht toxisch war, verschlimmerte die APAP-induzierte Hepatotoxizität im Vergleich zu den mit einem Vehikel behandelten Kontrollen und führte zu 80 % gegenüber 0 % Mortalität nach Verabreichung einer normalerweise subletalen APAP-Überdosis. Erstaunlich ist, dass die Ahr-Aktivierung selbst bei APAP-Dosen im therapeutischen Bereich zum hepatozellulären Tod führte. Die verschlimmerte Leberschädigung war mit einer signifikanten Neutrophileninfiltration verbunden; das Fehlen von Ahr in myeloischen Zellen schützte die LysMΔ/ΔAhr-Mäuse jedoch nicht vor einer verschlimmerten APAP- Hepatotoxizität. Im Gegensatz dazu waren AlbΔ/ΔAhr-Mäuse weitgehend vor ITE- induzierten verschlimmerten Leberschäden geschützt, was darauf hindeutet, dass die Ahr-Aktivierung in Hepatozyten, nicht aber in myeloischen Zellen, für die Verschlimmerung der Krankheit entscheidend war. Mechanistisch gesehen förderte die Ahr-Aktivierung die hepatische Anhäufung toxischer APAP-Metabolite, indem sie die Expression des APAP-metabolisierenden Enzyms Cyp1a2, ein direkt nachgeschaltetes Ziel des Ahr, hochregulierte. SCHLUSSFOLGERUNGEN: Die Ahr-Aktivierung in Hepatozyten potenziert die APAP- induzierte Hepatotoxizität. Somit könnte die individuelle Exposition gegenüber umweltbedingten Ahr-Liganden die individuelle Anfälligkeit für hyperakutes Leberversagen erklären.

BACKGROUND & AIMS: Acetaminophen (APAP)-induced liver injury is one of the most common causes of acute liver failure, however, a clear definition of sensitizing risk factors is lacking. Here, we investigated the role of the ligand-activated transcription factor aryl hydrocarbon receptor (Ahr) in APAP-induced liver injury. We hypothesized that Ahr, which integrates environmental, dietary, microbial and metabolic signals into complex cellular transcriptional programs, might act as a rheostat for APAP-toxicity. METHODS: Wildtype or conditional Ahr knockout mice lacking Ahr in hepatocytes (AlbΔ/ΔAhr) or myeloid cells (LysMΔ/ΔAhr) were treated with the specific Ahr ligand 2-(1’H- indole-3’-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester (ITE) or 5,11- Dihydroindolo[3,2-b]carbazole-6-carboxaldehyde (FICZ) together with APAP. RESULTS: Ahr activation by ITE, which by itself was non-toxic, exacerbated APAP- induced hepatotoxicity compared to vehicle-treated controls, causing 80% vs. 0% mortality after administration of a normally sublethal APAP overdose. Of note, Ahr activation induced hepatocyte death even at APAP doses within the therapeutic range. Aggravated liver injury was associated with significant neutrophil infiltration; however, lack of Ahr in myeloid cells did not protect LysMΔ/ΔAhr mice from exacerbated APAP hepatotoxicity. In contrast, AlbΔ/ΔAhr mice were largely protected from ITE-induced aggravated liver damage, indicating that Ahr activation in hepatocytes, but not in myeloid cells, was instrumental for disease exacerbation. Mechanistically, Ahr activation fueled hepatic accumulation of toxic APAP metabolites by up-regulating expression of the APAP- metabolizing enzyme Cyp1a2, a direct Ahr downstream target. CONCLUSIONS: Ahr activation in hepatocytes potentiates APAP-induced hepatotoxicity. Thus, individual exposition to environmental Ahr ligands might explain individual sensitivity to hyperacute liver failure.