Regulation der kortikalen Neurotrophin-Expression durch Sexualhormone nach experimentell induziertem Schädel-Hirn-Trauma

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob die kortikale Neurotrophin (NT)- und Neurotrophin-Rezeptor (NTR)- Expression nach einem experimentell induzierten Schädel-Hirn-Trauma (traumatic brain injury, TBI) durch Sexualhormone reguliert wird. Die Studie prüfte dabei die Hypothese, ob geschlechtsspezifisch unterschiedliche Einflüsse der Sexualhormone auf die Expression von Neurotrophinen zu den beobachteten Geschlechtsunterschieden in der Prognose nach Schädel-Hirn-Traumen beitragen könnten. Zur Durchführung der Studie wurden weibliche und männliche C57BI/6N Mäuse einem kontrollierten kortikalen Schlag (controlled cortical impact, CCI) ausgesetzt und beginnend 3 Tage präoperativ bis 2 Tage postoperativ täglich mit einem Inhibitor, entweder der 17β-Estradiol (E2)- Synthese (Letrozol, LET) oder der Dihydrotestosteron (DHT)- Synthese (Finasterid, FINA), oder zur Kontrolle nur mit dem Lösungsmittel, behandelt. Es konnte mittels Western Blot-Analyse gezeigt werden, dass die NT- und NTR-Expression im kortikalen Gewebe während der akuten Phase (d. h. 3 Tage nach der TBI) im Vergleich zu dem Kontrollgewebe verändert ist und dass die Inhibitoren auf die TBI-induzierten Veränderungen spezifisch Einfluss nehmen. So zeigte sich nach LET eine Erhöhung der TrkB- (und tendenziell TrkC-) Expression, was eine Verstärkung der neurotrophen Effekte der NTR bedeuten könnte. FINA hingegen scheint durch eine Erniedrigung der Expression von TrkA die neurotrophe Wirkung eher zu reduzieren. Darüber hinaus erbrachte die Studie Hinweise auf eine geschlechtsspezifische Regulation der NT- und NTR Expression durch Sexualhormone, auch unabhängig von einer TBI. Da die Sexualhormone E2 und DHT in weiblichen und männlichen Gehirnen in unterschiedlichem Ausmaß aktiv sind, könnte dies zu einer geschlechtsspezifischen Beeinflussung der Neurotrophin-Wirkungen nach TBI führen und somit zur Ausprägung einer geschlechtsspezifischen Pathologie. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie können somit als Anregung zu einer vertiefenden Untersuchung der Rolle der Sexualhormone bei traumatischen Hirnverletzungen dienen (siehe dazu auch: Gölz et al., 2019).

The objective of the present study was to examine whether the cortical neurotrophin (NT) and neurotrophin receptor (NTR) expression after an experimentally induced traumatic brain injury (TBI) is regulated by sex hormones. The study investigated the hypothesis that gender-specific influences of sex hormones on the expression of neurotrophins may contribute to the observed gender differences in the prognosis after craniocerebral trauma. To conduct the study, female and male C57BI/6N mice were exposed to a controlled cortical impact (CCI) and injected with an inhibitor of either 17β-estradiol (E2) synthesis (letrozole, LET) or dihydrotestosterone (DHT) synthesis (finasteride, FINA), or with the solvent only, starting 3 days preoperatively to 2 days postoperatively daily. Western blot analysis showed that NT and NTR expression in cortical tissue is altered during the acute phase (i.e. 3 days after TBI) compared to control tissue and that inhibitors specifically influence TBI-induced changes. Thus, LET showed an increase in TrkB (and tends to TrkC) expression, which could mean an increase in the neurotrophic effects of NTR. FINA, on the other hand, seems to reduce the neurotrophic effect by lowering the expression of TrkA. In addition, the study provided evidence of gender-specific regulation of NT and NTR expression by sex hormones, also independent of TBI. Since the sex hormones E2 and DHT are active to different degrees in female and male brains, this could lead to a gender-specific influence on the neurotrophin effects after TBI and thus to the development of a gender-specific pathology. The results of the present study can thus serve as a stimulus for an in-depth investigation of the role of sex hormones in traumatic brain injuries (see also: Gölz et al., 2019).