| Zusammenfassung: | Der klinische Verlauf der CLN3-Krankheit, einer im Jugendalter relativ häufigen, mit Erblindung und Demenz einhergehenden Speicherkrankheit aus der Gruppe der neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen (NCL), wird quantitativ beschrieben. Ziel dabei war, durch Analyse längerer Krankheitsverläufe die klinische Variabilität der genetischen Krankheit zu definieren und daraus Schlüsse zu ziehen. Ein Schwerpunkt... Der klinische Verlauf der CLN3-Krankheit, einer im Jugendalter relativ häufigen, mit Erblindung und Demenz einhergehenden Speicherkrankheit aus der Gruppe der neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen (NCL), wird quantitativ beschrieben. Ziel dabei war, durch Analyse längerer Krankheitsverläufe die klinische Variabilität der genetischen Krankheit zu definieren und daraus Schlüsse zu ziehen. Ein Schwerpunkt lag auf dem Befall des Herzens, über den noch wenig bekannt ist.
Patienten und Methodik:
Aus an der Klinik bekannten CLN3-Patienten wurden 25 mit identischer Mutation des für die Krankheit verantwortlichen CLN3-Gens (1kb-Deletion) ausgewählt. Sie wurden mittels eines etablierten krankheitsspezifischen Scoring-Systems retrospektiv und prospektiv über lange Zeiträume untersucht. Dazu wurde eine klinische Datenbank optimiert und für Aufnahme und Analyse der Patientendaten benutzt. Herzbefunde wurden in der Klinik für Kinderkardiologie erhoben; dabei wurden neben einem besonderen Kollektiv von CLN3-Patienten auch solche mit anderen Formen von NCL (CLN2- und CLN1-Krankheit) untersucht.
Ergebnisse:
Erfasst wurde Alter und Art der ersten Manifestation der CLN3-Krankheit (überwiegend, aber nicht immer, Visusverlust; Abbildung 3.1) sowie der Verlauf anhand der krankheitsbedingten Verluste visueller, intellektueller, sprachlicher und motorischer Fähigkeiten. Ein Bild der Gesamtheit der Krankheitsverläufe mit Statistik (Median und Streubreite), geben die Abbildungen 3.2 und 3.3. Von den untersuchten Funktionsverlustes trat der Visusverlust bei allen Patienten in einem engen zeitlichen Korridor im Alter von 5,5-8 Jahren auf, während die klinische Variabilität bei den Verlusten von Intellekt, Sprache und Motorik später auftrat und wesentlich stärker streute.
Pathologische Herzbefunde traten bei CLN3-Krankheit in 26 von 42 Fällen auf (vorwiegend linksventrikuläre Hypertrophie und Bradykardie, Einzelheiten Abbildung 3.4 und 3.5), bei CLN2-Krankheit in 13 von 18 Fällen (vorwiegend Klappenvitien, Sinusarrythmien und linksventrikuläre Hypertrophie, Einzelheiten Abbildung 3.8 und 3.9) und bei CLN1-Krankheit in 3 von 3 Fällen (vorwiegend lagen Pathologien vor, die das Reiz-Leitungssystem betrafen wie Sinusbradykardie, Sinusarrythmie, AV-Blockierungen, aber auch Linksventrikuläre Hypertrophie, Einzelheiten Tabelle 3.3) In einigen Fällen wurden erhöhte Blutkonzentrationen von Brain Natriuretic Peptide (BNP) gefunden, einem mit Herzinsuffizienz assozierten Hormon (Abbildung 3.6,3.7).
Bedeutung:
Durch die quantitative Darstellung des Krankheitsverlaufes bei genetisch homogenen CLN3-Patienten wird mit ungewöhnlicher Präzision gezeigt, dass der Visusverlust früh und relativ uniform eintritt, während für Voranschreiten anderer Funktionsverluste (Sprache, Intellekt, Motorik) eine Variabilität besteht, die nicht von der Unterschiedlichkeit individueller Mutationen abhängt. Als Ursache dieser Variabilität werden modifizierende andere Gene diskutiert sowie Umwelteinflüsse, zu denen medizinische Maßnahmen gehören könnten, besonders durch Behandlung mit antiepileptischen und psychoaktiven Medikamenten. Solche Substanzen werden bei diesen Patienten häufig angewandt, ohne dass genügend Erfahrung damit vorliegt. Bessere Kenntnis der Ursachen der phänotypischen Variabilität bei homogenem Genotyp könnte zum Verstehen des unbekannten Krankheitsmechanismus beitragen und möglicherweise zu besserer Therapie, mindestens auf palliativem Gebiet.
Die Feststellung häufiger und eindrucksvoller kardiologischer Befunde bei CLN3-Patienten im späteren Verlauf der Krankheit ist von praktischer Bedeutung bei der Betreuung älterer Patienten. Sie unterstreicht, dass die CLN3-Krankheit nicht nur das Nervensystem befällt. Dies (und ggfs. weitere extraneurale Befunde) dürfte ebenfalls zum Verständnis des Krankheitsmechanismus beitragen.
Wesentliche Daten dieser Arbeit wurden veröffentlicht. (Lebrun et al., 2011)
This work describes the clinical course of the CLN3-disease. The CLN3-disease is one of the most common inherited degenerative brain disorders affecting children. Clinical hallmarks are progressive visual loss, dementia, motor deterioration, and epilepsy. It is unclear whether the high phenotype variability in CLN3-disease is correlated to different genotypes. The aim of this work was to detect th... This work describes the clinical course of the CLN3-disease. The CLN3-disease is one of the most common inherited degenerative brain disorders affecting children. Clinical hallmarks are progressive visual loss, dementia, motor deterioration, and epilepsy. It is unclear whether the high phenotype variability in CLN3-disease is correlated to different genotypes. The aim of this work was to detect the clinical variability of this inherited disease through analysis of long term clinical courses. One focus was the cardiac affection in CLN3 patients.
Patients and Methods:
We studied the clinical phenotype in 25 CLN3 patients with an identical genotype, a homozygous 1 kb deletion in the CLN3 gene.
Twenty-five CLN3 patients homozygous for the same genetic defect were assessed for regression of vision, intellect, language, and motor function using an established clinical scoring system over a long time of mean observation. They were classified according to the rate of disease progression (rapid, average, or slow). A clinical database was used and optimized for this purpose.
Cardiac examinations were performed in the Clinic of Peadiatric Cardiology (UKE). These examinations included CLN3 patients but also patients with CLN2- and CLN-1 disease.
Results:
The collected data included the age and symptom of the first onset of the disease (in most of cases impairment of vision. Figure 3.1) and a description of its clinical course, based on the loss of abilities assosiated with the disease (regress in vision, intellect, language and motor function).
Figure 3.2 and 3.3 display the clinical courses of all 25 patients over time with regard to regression of vision, intellect, language, and motor function, indicating the median and range between the 10thand 90th percentile.
Loss of vision started between age five to eight years and had a relatively narrow range between the 10th and 90th percentile. In contrast, regression of intellect, language, and motor function started later and progressed more slowly with a wider range between the 10th and 90th percentile.
In 26 of 42 CLN3-Patients we found pathologic cardiac examinations (mostly left ventricular hypertrophy and bradycardia. Figure 3.4 and 3.5). 13 of 18 CLN2-Patients had also a pathology in their cardiac examinations (mostly valve diseases, sinusarrythmia and left ventricular hypertrophy. Figure 3.8 and 3.9). We performed cardiac examinations in three CLN1-Patients, all of them showed pathological results (most foundings were assosiated with the affection of the cardiac conduction system: sinusbradycardia, sinusarrythmia, AV block and also left ventricular hypertrophy. Table 3.3). In some patients we found elevated blood concentrations of the Brain Natriuretic Peptide (BNP), which is assosiated with heart failure. (Figure 3.6, 3.7)
Meaning:
Our description of the clinical course in a set of patients with the same genetic defect being homozygous for the 1 kb deletion in the CLN3 gene, shows that impairment of vision has an early onset and a narrow range in onset, whereas the progression and severity of other symptoms (intellect, language, and motor function) is wide and independent from genotype.
As a cause for these phenotype variabilities other genetic variations like modifier genes, rather than defects in the CLN3 gene are discussed, as well as enviromental impacts. Part of the environmental impacts could be medical precedures like anticonvulsive and psychoactive medication. CLN3-Patients are often treated with these substances, although there is poor experience. Gaining knowledge regarding the phenotype variability in patients with the identical genotype could lead to a better understanding of the disease mechanism and eventually to a better treatment and therapy, at least in palliative care of CLN3 patients.
The assessment of frequent cardiac involvement in the later course of the CLN3-disease has a practical meaning in the medical care of CLN3-patients.
It shows that the CLN3-disease does not exclusively affect the nervous system. This finding (and perhaps other extraneuronal affections) may also lead to better understanding oft he disease mechanism.
Some Data of this work have been published. (Lebrun et al., 2011) |
