Serologisch und nicht-invasiv bestimmte Endothelfunktion mittels EndoPat2000-System von Patienten mit Pulmonal arterieller Hypertonie und Chronisch thromboembolischer pulmonaler Hypertonie

Abstract

Die Pulmonal arterielle Hypertonie ist eine seltene Erkrankung mit schlechter Prognose. Durch das Zusammenspiel von Proliferation, Inflammation und insbesondere endotheli-aler Dysfunktion kommt es zu erhöhten Druckverhältnissen im Lungen-Kreislauf, wel-che zu Rechtsherzinsuffizienz und schließlich zum Tod führen können. Bisher gibt es nur wenige (nicht-invasive) Verfahren zur Diagnostik, Verlaufsbeurteilung und Therapie. Daher wurden in dieser Arbeit ein nicht-invasives Verfahren (EndoP-at2000-System) und vier kardiovaskuläre Biomarker (ADMA, SDMA, L-Arginin, Ho-moarginin), von denen vor allem ADMA als Inhibitor der NO-Synthase eine hohe Aner-kennung als kardiovaskulärer Prädiktor besitzt, zur Beurteilung der Endothelfunktion im Kontext der PAH und CTEPH untersucht. Dazu wurden Baseline-Werte der Patienten mit gesunden Kontrollprobanden verglichen und die Endothelfunktion mit Prognosepa-rametern der Pulmonalen Hypertonie korreliert. Außerdem wurde der Therapieerfolg PAH-spezifischer Medikamente (in Hinblick auf die Endothelfunktion) in einem pros-pektiven Studiendesign untersucht, in dieser Studie erstmals mit dem EndoPat2000-System. Anfangs therapienaive Patienten wurden dazu über ein Jahr lang in regelmäßi-gen Studienvisiten beobachtet.

Es konnte gezeigt werden, dass die mit dem EndoPat2000-System (Messwert RHI) gemessene periphere Endothelfunktion wie erwartet bei therapienaiven Patienten ge-genüber gesunden Probanden schlechter war. Der RHI korrelierte statistisch signifikant mit PH-Prognoseparametern (6-Minuten-Gehstrecke, NT-proBNP-Plasmakonzentration). Hohe RHI-Werte waren (nicht signifikant) assoziiert mit einer längeren Überlebenszeit. In der Untersuchung des Therapieeffekts PAH-spezifischer Medikamente auf den RHI zeigte eine Verlaufsbeurteilung der therapienaiven Patientengruppe eine deutliche Ver-änderung der Messwerte nach der Therapieeinleitung, die jedoch mit dem vorhandenen Datenmaterial nicht hinreichend interpretiert werden konnte. Die Biomarkeranalysen ergaben für SDMA, L-Arginin und Homoarginin bei Gesunden gegenüber sowohl therapierten als auch therapienaiven Patienten bessere Werte. Für ADMA ergaben sich keine signifikanten Konzentrationsunterschiede zwischen den Stu-diengruppen. Alle vier Biomarker korrelierten mit der NT-proBNP-Plasmakonzentration (und mit weiteren Prognoseparametern). L-Arginin wies als einziger Biomarker einen statistisch signifikanten Zusammenhang mit Daten der invasiven Hämodynamik auf. ADMA war in der Kaplan-Meier-Überlebenszeitanalyse signifikant mit dem Überleben assoziiert. Im Verlauf wurde bei therapienaiven Patienten eine signifikante Verbesserung der L-Arginin- und Homoarginin-Werte nach Therapieeinleitung festgestellt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sowohl das EndoPat2000-System als auch die kardiovaskulären Biomarker Potential für die Diagnostik der PAH und CTEPH auf-wiesen. Vor allem die Reaktionen auf die Therapieeinleitung geben Anlass, weiter und expliziter erforscht zu werden.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disease with a poor prognosis. Prolifer-ation, inflammation and especially endothelial dysfunction contribute to increased pul-monary artery pressure, which may result in a right heart failure and finally lead to death. Currently only few (noninvasive) clinical methods of diagnosis, progress evaluation and treatment are available. In this context this research analyzed a noninvasive procedure (measurements with EndoPat2000 system) and four cardiovascular biomarkers (AD-MA, SDMA, L-arginine, homoarginine) to determine the endothelial function of patients with PAH and CTEPH. In particular, ADMA as inhibitor of the NO synthase gained wide acceptance as cardiovascular predictor. Baseline results of the patient group and of a healthy control group were compared and the correlation between endothelial function and prognostic parameters of pulmonary hypertension was analyzed. In addition, in a prospective study design, the therapeutic success (related to the endothelial function) of PAH-specific medication was evaluated. This study was the first to use results of EndoPat2000 in this context. We were able to show that – as expected – the peripheral endothelial function, deter-mined with EndoPat2000 (measured value “RHI“), of treatment-naïve patients was worse than of healthy controls. The RHI correlated significantly with PH prognostic pa-rameters (six-minute walk distance, NT-proBNP plasma concentration). High RHI val-ues were associated with long survival times (not statistically significant). The progress evaluation of the impact of PAH-specific medication on the RHI showed significant changes after therapy start for the treatment-naïve patient group, but this could not be substantiated sufficiently with the available amount of data. The analysis of SDMA, L-arginine and homoarginine yielded better values for healthy patients compared to treatment-naïve and also to treated patients. ADMA-levels were very similar in each study group (no statistically significant differences). All of the four biomarkers correlated with the NT-proBNP plasma level (and other parameters). L-arginine was the only biomarker showing a significant correlation with invasive hemo-dynamics. The survival analysis (Kaplan-Meier) showed a significant correlation be-tween ADMA and survival. For treatment-naïve patients a significant improvement of L-arginine and homoarginine values could be observed after therapy start. In summary, both the EndoPat2000 system and the investigated cardiovascular bi-omarkers have substantial potential for clinical diagnostics of patients with PAH and CTEPH. Especially the reactions at therapy start give reason to and demand for further investigations.