Effect of nitroxyl in an in vivo mouse stroke model and in isolated healthy and atherosclerotic vessels

Abstract

Around 100 years after its discovery by the Italian chemist Angelo Angeli, nitroxyl (HNO), the one-electron reduced form of nitric oxide, is enjoying a renaissance. Several reports have shown numerous beneficial effects of HNO in the cardiovascular system, leading HNO releasing donor compounds to emerge as promising therapeutic reagents for treating cardiovascular-related diseases, with pre-clinical trials ongoing. In contrast, the role of HNO in the central nervous system is less well understood. In the present thesis, we have studied the effect of HNO using AS in a well-established model of cerebral ischemia, the middle cerebral artery occlusion, in mice. We demonstrate that HNO exacerbates the cerebral infarct size and the permanent neurological deficit in MCAO model. The increased injury was associated with a drop in systolic blood pressure and an increase in systemic oxidative stress. Importantly, the micromolar concentrations of HNO shown to be detrimental in the nervous system have been shown to be cardioprotective. Therefore, the presented data highlight the uniquely different functions of HNO in the cardiovascular and central nervous systems with respect to effects on ischemia-reperfusion injury. Furthermore, we have shown that HNO released from NCA (the newest NCA donor compound) lowers blood pressure through a variety of pathways, and maintain its vasorelaxant effect in a diseased vascular system.

Rund 100 Jahre nach seiner Entdeckung durch den italienischen Chemiker Angelo Angeli erlebt Nitroxyl (HNO), die einfach reduzierte Form von Stickstoffmonoxid, eine Renaissance. Zahlreiche Arbeiten zeigten positive Effekte von HNO im kardiovaskulären System. Im Gegensatz dazu ist die Rolle von HNO im zentralen Nervensystem kaum verstanden. In der vorliegenden Arbeit wurden zunächst die Effekte von HNO beziehungsweise seines gängigen Donators AS in einem etablierten Schlaganfallmodell in der Maus untersucht. Wir konnten zeigen, dass die Größe des Schlaganfalls nach histologischen Kriterien zunahm und sich das klinisch neurologisch Outcome der Mäuse unter AS Applikation verschlechterte. Als ursächlich hierfür zeigte sich eine hypotensive Blutdrucksituation sowie eine Zunahme des oxidativen Stress. Die gewählte AS-Konzentration war vergleichbar mit derer, die in den Vorarbeiten einen kardioprotektiven Effekt gezeigt hatte. Zusätzlich wurde in dieser Arbeit ein neuartiger HNO Donor, namentlich NCA bezüglich seiner Pharmakodynamik untersucht und es konnten verschiedene Wirkmechanismen aufgeklärt werden über die es zu einer Vasorelaxation, auch in pathologisch veränderten Gefäßen, kommt.