Exploring the biosynthetic logic of myxobacterial natural products

Abstract

Myxobacteria produce a wide range of natural products exhibiting intriguing structures and potent biological activities. Natural products are formed by a variety of biosynthetic machineries. The genetic information for those biosynthetic machineries is encoded in the genome of each bacterium. Genome sequencing of myxobacteria has revealed numerous biosynthetic pathways comprised of biosynthetic proteins which to date have not yet been associated with their corresponding natural products. This thesis covers the identification and exploration of the biosynthetic origin of six myxobacterial natural product classes, thereby employing diverse concepts and methods of natural product research. The biosyntheses of natural products were investigated through mass spectrometry and genomics-guided techniques, stable-isotope-labeled feeding experiments combined with in silico analysis, genetic engineering of myxobacteria, biochemical characterization of biosynthetic proteins and structure elucidation of natural products using spectroscopic methods. These efforts expanded the knowledge of myxobacterial natural product biosynthesis and revealed unprecedented biosynthetic pathways.

Myxobakterien produzieren eine Vielzahl von Naturstoffen, die beeindruckende Strukturen und potente biologische Aktivitäten aufweisen. Naturstoffe werden von einer Vielzahl von biosynthetischen Maschinerien produziert. Die genetische Information um diese biosynthetischen Maschinerien zu generieren ist in dem Genom des jeweiligen Bakteriums enkodiert. Genomsequenzierungen von Myxobakterien offenbarten zahlreiche biosynthetische Stoffwechselwege, welche aus biosynthetischen Proteinen bestehen und bis heute zu keinen korrespondierenden Naturstoffen zugeordnet werden konnten. Die vorliegende Dissertation umfasst die Identifizierung und Erforschung der biosynthetischen Ursprünge von sechs myxobakteriellen Naturstoffklassen und dementsprechend wurden diverse Konzepte und Methoden der Naturstoffforschung angewandt. Die Biosynthesen von Naturstoffen wurde durch massenspektrometrischen und genomgeleiteten Techniken, stabile isotopenmarkierte Fütterungsexperimenten in Kombination mit in silico Analysen, gentechnischen Manipulationen von Myxobakterien, durch die Charakterisierung von biosynthetischen Proteinen und durch die Strukturaufklärung von Naturstoffen mit Hilfe spektroskopischer Methoden untersucht. Diese Arbeiten haben zur Erweiterung des Wissensstands der myxobakteriellen Naturstoffbiosynthese beigetragen und dabei beispiellose biosynthetische Stoffwechselwege offenbart.