Loading…
An in silicio study of age-related changes in the mechanical regulation of bone adaption
Razi, Hajar
Aufgrund einer deutlichen Senkung der Knochenmasse wird das Skelett mit zunehmendem Alter anfällig für Frakturen. Obwohl körperliche Aktivität eine vielversprechende Vorbeugungsstrategie ist um Knochenmasse und Struktur zu erhalten, scheint die Wirksamkeit bei älteren Patienten begrenzt zu sein. Der Mechanismus hinter der altersbedingten verminderten Anpassungsfähigkeit
des Knochens auf mechanische Belastung ist unklar. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Beziehung zwischen der lokalen mechanischen Belastung und der daraus bedingten altersabhängigen Knochenbildung und -resorption zu untersuchen. Dazu wurde eine experimentelle in vivo Belastungstudie mit einem in silico Modell kombiniert.
Die durch externe Kräfte im Knochen induzierten Dehnungen waren geringer mit zunehmendem Alter. Dieses Phänomen ist durch altersbedingte Veränderungen der Knochengeometrie und Mineraldichte bedingt. Analysen der Dehnungen in Maustibiae zeigten, dass Knochen in Regionen mit großen Dehnungen, unabhängig vom Alter, auf zusätzliche mechanischer Belastung mit einer erhöhten Neubildung und einer verringerten Resorption reagiert. Es wurde jedoch ein deutlicher altersspezifischer Unterschied der Dehnungsamplituden in diesen Regionen beobachtet. Bei Jungtieren führte eine zusätzliche Belastung zu einer verstärkten Knochenbildung sowohl bei hohen als auch niedrigen Dehnungsamplituden, während die Resorption vernachlässigbar blieb. Bei erwachsenen Tieren führte zusätzliche Belastung zu einer Hemmung der Resorption und zu einer Aktivierung der Knochenbildung bei mittleren und hohen Dehnungen mit einem engen Bereich von Dehnungsamplituden in dem sowohl Bildung als auch Resorption hervorgerufen wurde.
In den älteren Mäusen wurden bei hohen Dehnungen die Knochenbildung/-resorption eben falls aktiviert/gehemmt. Jedoch führte eine größere Bandbreite an Dehnungen sowohl zu Bildung als auch zu Resorption. Obwohl keine Veränderung des Schwellenwerts der Dehnungen, ab dem Knochenbildung bzw. Resorption im Alter induziert wird, beobachtet wurde, wurde eine gestörte Regulierung des Knochenumbaus in einem breiten Dehnungsbereich identifiziert. Diese Funktionsstörung des Knochens im Alter wurde in erster Linie an der endostalen Knochenoberfläche im kortikalen Knochen beobachtet.
Die hier gezeigten Ergebnisse lassen die Schlussfolgerung zu, dass die gestörte mechanischsensitive Regulation von Knochenauf- und abbau im Alter, einhergehend mit Veränderungen im Skelett, zu der verminderten Anpassungsfähigkeit des Knochens im Alter beitragen.
As an individual ages, the skeleton becomes prone to fragility fractures primarily due to a major reduction in its mass. Although physical activity is a promising strategy to maintain skeletal mass and structure, its efficiency seems reduced in elderly. The mechanisms behind age-related diminished response of bone to mechanical loading is unclear. The aim of this thesis was to investigate the relationship between local mechanical strains and bone responses (formation/resorption) and how this is altered with age. To achieve this aim an in vivo mouse tibia loading experiment in combination with an in silico approach was employed.
The strains induced within the mouse tibia by means of an external load decreased with increasing age. This phenomenon owed to changes in the bone geometrical structure and mineral density with age. Analysis of the strain magnitudes at sites of bone formation or resorption revealed that independent of age, bone responded to additional mechanical loading with an increase in the number of bone formation events and a decrease in the number of bone resorption events, preferentially at regions under high strains. However, a clear age-specific difference in the strain levels where (re)modeling events occurred was observed. In young animals, additional loading resulted in enhanced bone formation at all available strain magnitudes, while negligible resorption could be detected. In adult animals, additional loading led to an inhibition of resorption and an activation of formation at medium and high strain levels with a narrow range of strains that elicited both formation and resorption.
In the elderly mice, formation/resorption were also activated/inhibited at high strain levels; however, a greater range of medium strains elicited both formation and resorption events. This study does not show an alteration in the levels of the mechanical strains needed to induce a bone response with age. But an age-related dysfunction in the specificity of the bone response to certain strain levels was identified. This dysfunction of bone with aging was observed to mainly occur at the endosteal bone surface in the cortical bone.
This data establishes the idea that with increasing age, there is a smaller range of strains that specifically triggers formation or suppresses resorption. In this sense, the mechanical control of bone (re)modeling is dysregulated with aging. These results suggest that the dysregulation of mechanically controlled bone (re)modelling observed with aging, along with biological changes in the skeleton are contributing to age-related diminished response of bone to mechanical loading.
