Psychopharmakotherapie in Schwangerschaft und Stillzeit : Medikamentenspiegel in der Muttermilch und kindliche Entwicklung

  • Hintergrund: Die Einnahme vieler Antidepressiva und Antipsychotika in der frühen Schwangerschaft kann nach aktuellem Forschungsstand als sicher bezüglich des Risikos für Fehlbildungen erachtet werden. Daten hinsichtlich der Sicherheit einer Psychopharmakotherapie während der Stillperiode sind hingegen rar. Die meisten Betroffenen würden einerseits gerne ihre Kinder stillen, andererseits wollen sie aber auch sicher sein, dass sie ihrem Nachwuchs dadurch nicht schaden. Ziele: Unser Ziel war es herauszufinden ob eine Korrelation zwischen der Tagesdosis der Psychopharmaka und der Medikamentenkonzentration im Serum sowie in der Muttermilch (MM) besteht. Weiterhin untersuchten wir, ob es eine allgemeingültige Regeln gibt, wie sich Muttermilchmedikamentenkonzentrationen im Tagesverlauf verhalten. Außerdem wollten wir herausfinden ob die Medikamentenexposition in der Schwangerschaft und/oder Stillperiode einen Einfluss auf die Entwicklung des Kindes in den ersten zwölf Lebensmonaten hat. Methoden: Wir untersuchten therapeutische Medikamentenspiegel parallel in Serum und MM zu verschiedenen Zeitpunkten um herauszufinden wann die höchsten/niedrigsten Konzentrationen ermittelt werden konnten. Neben dem Talspiegel, nach 12 h oder 24 h (T1), sammelten wir Proben 4 h (T5) und 8 h (T6) nach der Medikamenteneinnahme sowie direkt nach der Medikamenteneinnahme (T2), 1 h nach T2 (T3) und direkt beim nächsten Stillen (T4). Die Messungen wurden im TDM Labor im Zentrum für psychsiche Gesundheit, Universitätsklinikum Würzburg mittels isokratischer reversed-phase high performance liquid Chromatographie durchgeführt. Wir rekrutierten 25 Patientinnen, die in der ambulanten Spezialsprechstunde für psychiatrische Erkrankungen in Schwangerschaft und Stillzeit behandelt wurden. 68% der Patientinnen nahmen in der Schwangerschaft schon ein Psychopharmakon ein. Die Patientinnen litten an unipolaren Depressionen (n = 15), bipolaren Störungen (n = 2), schizoaffektiven Störungen (n = 2) sowie Angst- (n = 4) und Zwangsstörungen (n = 2). Das Spektrum von Antidepressiva und Antipsychotika erstreckte sich von Amitriptylin/Nortriptylin, Clomipramin/N-Desmethyl-Clomipramin, Mirtazapin, Escitalopram, Citalopram, Sertralin, Venlafaxin/ O-Desmethyl-Venlafaxin bis hin zu Lamotrigin und Quetiapin. Weiterhin erfassten wir ob es postnatale Auffälligkeiten sowie im Verlauf Entwicklungsauffälligkeiten bei den exponierten Kinder gab (Daten aus den routinemäßigen U-Untersuchungen der ersten 12 Lebensmonate). Um mehr Daten zur Kindesentwicklung zu sammeln, interviewten wir in einem retrospektiven Unterprojekt 14 weitere Patientinnen, die in der Vergangenheit von der Thematik betroffen waren. Ergebnisse: Die parallel bestimmten Talspiegel in Serum und MM korrelierten nicht signifikant bei der Analyse aller Medikamente zusammen oder bei der Analyse der einzelnen Medikamente (Spearman Rho Korrelation, p > 0,05). Die Talspiegel im Serum korrelierten weder signifikant mit den Muttermilchkonzentration nach 4 h (T5), noch mit denen nach 8 h (T6) (Spearman Rho Korrelation, p = 0,46; p = 0,08). Die Tagesdosis korrelierte signifikant mit dem Talspiegel im Serum (p = 0,001), jedoch nicht mit den gleichzeitig bestimmten Muttermilchkonzentrationen (p = 0,88). Die Konzentrationen von Venlafaxin in der MM fielen relativ hoch aus. Es zeigte sich eine große interindividuelle Variation der Konzentrationen der unterschiedlichen Medikamente zu verschiedenen Zeitpunkten. Clomipramin und Quetiapin konnten gar nicht oder nur in sehr niedrigen Konzentrationen in der MM gemessen werden (n = 2, n = 4) wie auch Sertralin (ohne Ausreißer-Werte) und Escitalopram. Auch konnte Quetiapin nicht im Serum eines gestillten Kindes nachgewiesen werden, bei dem wir Blutproben gewinnen konnten (n = 1). Keines der gestillten Kinder zeigte negative Auswirkungen aufgrund der Medikation. Die höchste „concentration-bydose-ratio“ (C/D) in der MM wurden für Venlafaxin (n = 4, C/D MM = 5,11) und Lamotrigin (n = 1, C/D MM = 10,0) errechnet, während Clomipramin (n = 2, C/D MM = 0,0), Quetiapin (n = 4, C/D MM = 0,02) und Sertralin (n = 3, C/D MM = 0,03) die niedrigsten Quotienten zeigten. Wir kalkulierten die höchste „milk-to-plasma-ratio“ (M/P) für Mirtazapin (n = 3, M/P = 3,92) und Venlafaxin (n = 2, M/P = 2,4) sowie die niedrigsten für Clomipramin (n = 2, M/P = 0), Quetiapin (n = 3, M/P = 0,03) und Sertralin (n = 3, M/P = 0,08), was für ein niedriges Eindringungsvermögen vom Serum in die MM spricht.
  • Background: Regarding the safety of psychopharmacological drugs in pregnancy, up to date, there are several studies showing that various antidepressants and antipsychotics can be considered safe in early pregnancy regarding the risk of malformation. However, data about the safety of psychotropic medication in breastfeeding is sparse. Most women would like to breastfeed their baby but also want to be sure that they do not harm their children. Objectives: We aimed to determine if there is a correlation between daily dosage, serum and breastmilk concentration of psychopharmacological drugs. Furthermore we investigated if there is a general rule for the variation over time in breastmilk concentration of psychopharmacological drugs. In addition we wanted to examine the influence of drug exposure during the pregnancy and/or breastfeeding on the development of the children in the first year of life. Methods: We determined therapeutic drug levels parallel in serum and breastmilk at different time points to point out when the lowest and highest concentration of the medication can be measured. Thus, besides the trough level after 12 h or 24 h (T1), also samples 4 h (T5) and 8 h (T6) after taking the medication were collected and also directly after taking the medication (T2), 1 h after T2 (T3) and while breastfeeding the next time (T4). Measurements were determined by an isocratic reversed-phase high performance liquid chromatography in the TDM lab of the Centre of Mental Health, University Hospital Würzburg. We recruited 25 patients that were treated in the specialized outpatient clinic for psychiatric disorders in childbearing and postpartum period of the Department of Psychiatry, Psychotherapy and Psychosmatic Medicine, University Hospital of Frankfurt. 68% of the patients were already taking the medication during pregnancy. The patients suffered from major depression (n = 15), bipolar disorder (n = 2), schizoaffective disorder (n = 2), anxiety disorder (n= 4) and obsessive compulsive disorder (n = 2). The spectrum of antidepressants and mood stabilizers ranged from amitriptyline/nortriptyline, clomipramine/ N-desmethyl-clomipramine, mirtazapine, escitalopram, citalopram, sertraline, venlafaxine/ O-desmethyl-venlafaxine to lamotrigine and quetiapine. We additionally registered if there were hints for postnatal problems or developmental abnormalities in children being exposed to psychopharmacological medication during pregnancy and/or breastfeeding period (data from the routine preventive medical examination for the babies during the first 12 months). In a retrospective sub-project we interviewed 14 further patients who were taking psychopharmacological drugs in pregnancy and/or breast feeding period in the past to collect more data about the child development. Results: Trough serum levels and breastmilk concentration taken at the same time point were not significantly correlated when analyzing all the drugs together or single drugs separetely (Spearman Rho’s correlation, p > 0.05). Also trough serum levels were not significantly correlated with breastmilk concentrations after 4 h and 8 h after intake (Spearman Rho’s correlation, p = 0.46, p = 0.08). Daily dosage was significantly correlated with trough serum levels (p = 0.001) but not with breastmilk levels at the same time point (p = 0.88). Venlafaxine levels were relatively high in the breastmilk. There was great inter-individual variation of the amount of the different substances in the different time points. Clomipramine and quetiapine could not be detected or found in only very low levels in breastmilk (n = 2, n = 4) as well as sertraline (without outlier) and escitalopram. Quetiapine also could not be measured in one breastfed child we were able to get blood levels (n = 1). The breastfed children did not show any adverse effects from the medication. The highest „concentration-by-dose-ratio“ (C/D) in breastmilk were computed for venlafaxine (n = 4, C/D MM = 5.11) and lamotrigine (n = 1, C/D MM 10.0) whereas clomipramine (n = 2, C/D MM = 0.0), quetiapine (n = 4, C/D MM = 0.02) and sertraline (n = 3, C/D MM = 0.03) showed the lowest quotients. We calculated the highest „milk-to-plasma-ratio“ (M/P) for mirtazapine (n = 3, M/P = 3.92) and venlafaxine (n = 2, M/P = 2.4) and the lowest for clomipramine (n = 2, M/P = 0), quetiapine (n = 3, M/P = 0.03) and sertraline (n = 3, M/P = 0.08), what means little penetration from serum into breastmilk. Conclusion: Based on those data from our preliminary small-sized sample it can be concluded that there is no general rule when the lowest concentration of medication in the breastmilk can be expected due to a great inter-individual and medication dependent variance. While venlafaxine showed relatively high levels in breastmilk in our sample, the lowest levels in breastmilk were found from clomipramine and quetiapine as well as sertraline, escitalopram and mirtazapine. Concluding from our data those medication seem to be relatively safe options for breastfeeding women. However, even if we could measure partly very high levels of the medication in breastmilk, none of the babies showed any adverse effects or delayed development. Gathering more data will allow future analysis of subgroups of medication to draw more valid conclusions and give better recommendation to breastfeeding women. Fazit: Aufgrund großer interindividueller und medikamentenabhängiger Variationen kann basierend auf den Daten unserer kleinen Stichprobe keine allgemeingültige Regel aufgestellt werden, zu welchem Zeitpunkt die höchste/niedrigste Konzentration in der MM zu erwarten ist. Während Venlafaxin relativ hohe Werte in der MM zeigte, wurden niedrige Konzentrationen bei Clomipramin und Quetiapin sowie bei Mirtazapin, Sertralin und Escitalopram gemessen. Basierend auf unseren Daten erscheinen diese Medikamente relativ sichere Optionen für stillende Frauen zu sein. Auch wenn teilweise eher hohe Medikamentenkonzentrationen in der MM gemessen wurden, zeigte keines der gestillten Kinder eine Nebenwirkung oder Entwicklungsverzögerung. Das Sammeln weiterer Daten wird zukünftig eine bessere Analyse der Subgruppen ermöglichen um validere Auswertungen zu machen und den Betroffenen bessere Empfehlungen geben zu können.

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Metadaten
Author:Katharina Preis
URN:urn:nbn:de:hebis:30:3-581397
Place of publication:Frankfurt am Main
Referee:Sarah Kittel-SchneiderORCiDGND, Christine M. FreitagORCiDGND
Advisor:Sarah Kittel-Schneider
Document Type:Doctoral Thesis
Language:German
Date of Publication (online):2021/03/01
Year of first Publication:2020
Publishing Institution:Universitätsbibliothek Johann Christian Senckenberg
Granting Institution:Johann Wolfgang Goethe-Universität
Date of final exam:2021/01/26
Release Date:2021/03/01
Tag:Antidepressiva; Muttermilch; Psychopharmaka; TDM
Page Number:96
HeBIS-PPN:476193036
Institutes:Medizin
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Sammlungen:Universitätspublikationen
Licence (German):License LogoDeutsches Urheberrecht