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Florian Steinwandter

• Das kolorektale Karzinom ist eine der am häufigsten vorkommenden Tumorerkrankung weltweit. In den letzten Jahren wurden viele molekulare Zusammenhänge in der Entstehung des kolorektalen Karzinoms entdeckt. Aus diesen Erkenntnissen konnten neue Therapiemöglichkeiten entwickelt werden. Aktuell werden im europäischen Raum die UICC-Stadien zur Einschätzung der Tumoraggressivität angewandt um die bestmöglichen Therapieoptionen zu gewährleisten. In der hier vorgestellten Arbeit konnte bei einem Kollektiv von 195 Patienten mit kolorektalen Karzinomen gezeigt werden, dass an H.E.-Schnitten morphologische Phänomene wie Tumor Budding und bestimmte morphologisch fassbare Veränderungen in der Tumorumgebung (Mikroenviroment, epithelialmesenchymale Transition) signifikant und zuverlässig diagnostiziert werden können und davon abgeleitet die Aggressivität eines kolorektalen Karzinoms eingeschätzt werden kann. Hierbei wurden alle Fälle, bei denen eine Tumoreinzelzelle bzw. ein Zellcluster mit weniger als fünf Zellen mikroskopiert werden konnte, in die Gruppe der Tumorbudds aufgenommen. Der Nachweis von Tumorbudds war ein unabhängiger Marker auf eine systemische Tumorausbreitung. Es fand sich überdurchschnittlich häufig ein Zusammenhang zwischen Tumor Budding und schlechteren Überlebensraten sowie einer fortgeschrittenen Tiefeninfiltration (höhere pT-Stadien), Lymphknoten- oder Fernmetastasen bzw. hohen UICC-Stadien III/IV. Ein weiteres Hauptaugenmerk wurde auf morphologische Veränderungen des Mikroenviroments und hierbei insbesondere auf die Fibroblasten des den Tumor umgebenden Bindegewebes sowie Zellen des Immunsystems, u.a. Lymphozyten und Makrophagen gelegt. Es konnte ein signifikanter Zusammenhang einer fibroblastenreichen Umgebungsreaktion mit wenigen Makrophagen und Lymphozyten und einem positiven Lymphknotenstatus oder hohen UICC Stadien III/IV gezeigt werden. Beim Vergleich der Umgebungsreaktion mit dem Tumor Budding wurden in Bezug auf den Lymphknotenstatus und dem UICC-Stadium signifikant häufiger eine fibroblastenreiche Reaktion in Kombination mit einem Tumor Budding als eine Gewebsreaktion in Kombination mit Tumor Budding bei Tumoren mit Lymphknotenmetastasen bzw. hohen UICC-Stadien III/IV nachgewiesen. Vergleichende Untersuchungen zwischen den oben beschriebenen morphologischen Veränderungen und Mutationen des Exon 2 im KRAS-Gen blieben ohne eine statistische Signifikanz. Der Vergleich der Sequenziermethode nach Sanger mit der Pyrosequenzierung ergab eine geringfügig höhere Sensitivität für die Sangersequenzierung, wenngleich ohne statistische Signifikanz. Die Ergebnisse der hier vorgelegten Arbeit bestätigen die hohe Wertigkeit des Tumor Buddings und der Umgebungsreaktion des Tumors für die Einschätzung der Tumoraggressivität. Die Veränderungen sind einfach an H.E.-Routineschnitten zu diagnostizieren. Diese morphologischen Veränderungen spiegeln wahrscheinlich den entscheidenden Übergang eines lokal aggressiv wachsenden Tumors in einen Tumor mit Lymphknoten- und Fernmetastasierung wieder. Möglicherweise spielt die Interaktion zwischen Fibrozyten/blasten und ortsständigen oder eingewanderten Makrophagen eine wichtigere Rolle in der körpereigenen Tumorabwehr als bisher angenommen.
• Colorectal carcinoma is one of the most common tumour diseases worldwide. Numerous molecular relationships in the development of colorectal carcinoma have been discovered in recent years – findings that have enabled new treatment options to be developed. In Europe, the UICC stages are currently used to assess tumour aggressiveness, in order to ensure the best possible treatment options. Based on a collective of 195 patients with colorectal carcinoma, the work presented here demonstrates that HE sections can be used to significantly and reliably diagnose morphological phenomena such as tumour budding and certain morphologically-identifiable changes in the tumour environment (microenvironment, epithelial-mesenchymal transition) and, as a result, to assess the aggressiveness of a colorectal carcinoma. All cases in which a single tumour cell or a cell cluster with fewer than five cells could be viewed under a microscope were included in the group of tumour buds. Tumour buds were detected using an independent marker on a systematic tumour spread. More frequently than average, a connection was found between tumour budding and both poorer survival rates and advanced depth infiltration (later pT stages), lymph node or remote metastases and high UICC stages III/IV. Another key focus was on morphological changes to the microenvironment and, in particular, the fibroblast cells of the connective tissue surrounding the tumour and cells of the immune system, such as lymphocytes and macrophages. A significant connection was demonstrated between a fibroblast-rich surrounding tissue reaction with few macrophages and lymphocytes, and a positive lymph node status or high UICC stage III/IV. When the surrounding tissue reaction was compared with the tumour budding, in relation to the lymph node status and the UICC stage, a fibroblast-rich reaction in combination with tumour budding was found significantly more frequently than a tissue reaction in combination with tumour budding in tumours with lymph node metastases and high UICC stages III/IV. Comparative investigations between the morphological changes described above and mutations of Exon 2 in the KRAS gene revealed no statistical significance. Comparing Sanger’s sequencing method with pyrosequencing showed slightly higher sensitivity in the Sanger sequencing, albeit without statistical significance. The results of the work presented here confirm the great significance of tumour budding and the surrounding tissue reaction of the tumour for assessing tumour aggressiveness. The changes are easy to diagnose using routine HE sections. These morphological changes probably reflect the crucial transition from a localised tumour with aggressive growth to a tumour with lymph node and remote metastasis. The interaction between fibrocytes/fibroblasts and autochthonous or immigrated macrophages may play a more significant role in the body’s own defence against tumours than previously thought.