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Ulrich Kallenbach

• Präzise Zeitstrukturen der Aktivität der Hirnrinde haben sehr wahrscheinlich einen großen Einfluss auf die Verarbeitung von Sinnesreizen und damit auf kognitive Prozesse. Nach einer häufig zitierten Hypothese werden Einzelreize, die an verschiedenen Orten der Hirnrinde durch die jeweilige Aktivität lokaler Nervenzellpopulationen repräsentiert werden, dann als zusammengehörig wahrgenommen, wenn diese Populationen im sogenannten Gamma-Rhythmus (ca. 25-70 Hz) oszillieren und dabei die Zeitpunkte, zu welchen sie Aktionspotentiale feuern, millisekunden-präzise synchronisieren. Wenn synchrone Gamma-Oszillationen eine Rolle für kognitive Prozesse spielen, so ist zu erwarten, dass diese Zeitstrukturen durch das Vigilanzniveau beeinflusst werden. Ein Zustand aufmerksamer Wachheit führt zu einem verstärkten Auftreten synchroner Gamma-Oszillationen. Unter tiefer Narkose ist Wahrnehmung hingegen ausgeschaltet; ein solcher Zustand sollte sich demnach auch in stark reduzierten oder vollständig sistierten synchronen Gamma-Oszillationen ausdrücken. Die Regulation des Vigilanzniveaus steht unter der Kontrolle des aufsteigenden retikulären Aktivierungssystems. Dieses verteilte System innerviert unter Verwendung verschiedener Transmitter in diverse subkortikale Strukturen, unter anderem das basale Vorderhirn. Letzteres stellt die stärkste cholinerge Projektion in den Neokortex dar. Im ersten Teilprojekt dieser Arbeit wurde die Modulation “induzierter” (= nicht mit der Zeitstruktur des Stimulus assoziierter) synchroner Gamma-Oszillationen durch cholinerg wirksame Pharmaka untersucht. Hierzu wurden bei adulten Katzen Elektroden in den primären visuellen Kortex implantiert und in flacher Allgemeinanästhesie neuronale Antworten auf Sehreize aufgezeichnet. Gleichzeitig bestand die Möglichkeit, cholinerge Agonisten oder Antagonisten lokal zu applizieren. Es konnte gezeigt werden, dass cholinerge Agonisten einen fördernden Einfluss auf synchrone Gamma-Oszillationen haben, während cholinerge Antagonisten synchrone Gamma-Oszillationen hemmen und eine durch elektrische Stimulation von Teilbereichen des Aktivierungssystems ausgelöste Förderung der Oszillationen blockieren. Wahrnehmungsleistungen sind nicht nur abhängig vom Vigilanzniveau, sondern auch vom raum-zeitlichen Kontext. Das bedeutet, dass einzelne Reize nicht isoliert bewertet, sondern mit einer riesigen Menge von anderen Reizen in Beziehung gesetzt werden müssen. Der Kortex scheint im Falle der induzierten Gamma-Oszillationen sein komplexes Netzwerk für solche Interaktionen zu nutzen und in der Zeitstruktur kortikaler Signale Kontext zu kodieren. Die Aktivität kortikaler Neurone kann jedoch auch durch periodische sensorische Stimulation (zum Beispiel Flicker) zum Schwingen gebracht werden (“getriebene Oszillationen”). Es war bekannt, dass in der Aktivität des visuellen Kortex unter synchroner Stimulation Zeitstrukturen lokaler Stimuli sehr präzise abgebildet werden können. Gäbe es, wie oft angenommen, unter getriebenen Oszillationen keine Interaktion zwischen räumlich verteilter Aktivität, dann stünde die Zeitstruktur in neuronalen Antworten nicht mehr als unabhängiger Kodierungsraum für Kontext zur Verfügung, sondern wäre alleine durch den lokalen Stimulus determiniert. Dem gegenüber standen psychophysische Befunde, dass die Zeitstrukturen externer Reize zwar mit hoher Auflösung für die Wahrnehmung genutzt werden können, sie diese aber nicht zwingend determinieren. Im zweiten Teilprojekt dieser Arbeit wurde, ebenfalls im visuellen Kortex anästhesierter Katzen, die Modulation getriebener Oszillationen durch Zeitversatz zu räumlich entfernten Flickerstimuli untersucht. Es konnte demonstriert werden, dass lokale Antworten in getriebenen Oszillationen durch den zeitlichen Kontext zu Stimuli weit außerhalb des eigenen rezeptiven Feldes beeinflusst werden. Die zeitliche Streuung der Aktionspotentiale relativ zum Stimulus war in der synchronen Bedingung am kleinsten und wuchs mit steigendem Zeitversatz im Flicker. Die spektrale Analyse lokaler Feldpotentiale zeigte, dass für Antwortkomponenten im Gamma-Band die zeitliche Beziehung zum Stimulus durch asynchrones Flickern instabiler wurde, während niederfrequentere Komponenten (< 25 Hz) den gegenteiligen Effekt zeigten. Diese Änderungen waren auch abhängig von kortikaler Aktivierung. Die Ergebnisse beider Teile demonstrieren, dass präzise Zeitstrukturen kortikaler Aktivität frequenzspezifisch moduliert werden können. Die Befunde, die für den Gamma-Frequenzbereich erhoben wurden, stützen die Hypothese, dass kortikale Gamma-Oszillationen bei der Integration sensorischer Reize eine besonderen Rolle spielen. Die Beeinflussung synchroner Gamma-Oszillationen durch das cholinerge System könnte darüber hinaus eine Erklärung für den Zusammenhang zwischen cholinergem Defizit (wie beispielsweise beim Morbus Alzheimer oder beim Zentralen Anticholinergen Syndrom) und kognitiver Dysfunktion liefern.
• Precise timing of cortical activity is believed to play a major role in sensory processing and cognition. According to a popular hypothesis, different stimuli which are represented by the activity of spatially separated neurons are perceptually bound when these activities oscillate in the so-called gamma rhythm (roughly 25-70 Hz) and precisely synchronize spike timing between cortical sites. If synchronized gamma oscillations are important for cognition, wakefulness can be expected to modulate these temporal characteristics. A state characterized by arousal and attention leads to increased neuronal ability to synchronize and oscillate at gamma frequencies. In contrast, cognition is impaired under deep general anesthesia. Therefore, such a state should be represented in decreased or disappeared synchronized gamma oscillations. Arousal is controlled by the ascending reticular activation system. This distributed system sends projections into various subcortical structures, using a variety of neurotransmitters. One of these subcortical structures, the basal forebrain, is the major source of cholinergic projection in the neocortex. The first part of this thesis deals with the modulation of induced (i.e., not associated with the temporal structure of the stimulus) synchronized gamma oscillations by cholinergic drugs. Electrodes were implanted in the primary visual cortex of lightly anesthetized cats, and the reponses of visual neurons to visual stimulation were recorded. Simultaneously, cholinergic agonists and antagonists could be applied locally. Agonists had a facilitating effect on synchronization and gamma oscillations, while antagonists had the opposite effect and blocked the facilitation of synchronized gamma oscillations produced by electrical stimulation of parts of the activation system. Cognitive processes are not only controlled by activation but also depend on spatio-temporal context. This means that the evaluation of single stimulus features must be related to global sensory input. In the case of induced oscillations, the cortex seems to use its complex network for such interactions in order to code stimulus context in the temporal structure of cortical activity. However, neurons can be also forced to oscillate by periodic sensory stimuli such as flicker (“entrained oscillations”). For synchronous stimulation, it had been shown that entrained oscillations in the visual cortex can be precisely phase-locked to external rhythms. It has often been assumed that under entrained oscillations no interactions occur between spatially separated oscillators. Therefore, temporal structures of neuronal responses would not serve as an independent coding space for context, because they would be exclusively determined by the driving local stimuli. In contrast, there was evidence from psychophysical studies that temporal properties of external stimuli can influence perception with high resolution, but however do not necessarily determine if stimuli are perceptually bound or not. The second part of this thesis deals with the modulation of entrained oscillations by the temporal context to flicker stimuli far outside the receptive field. This study was also performed in the visual cortex of anesthetized cats. The temporal context changed local responses. The locking of spike responses to the stimulus was best during synchronous stimulation and decreased with increasing relative delay between asynchronously stimulated sites. The spectral analysis of local field potential responses revealed that asynchronous stimulation decreased stimulus locking for response components in the gamma frequency range, but increased locking for response components at lower frequencies (< 25 Hz). These effects were also influenced by the cortical activation level. In conclusion, the results of both parts of this thesis show that precise temporal structures in cortical activity can be modulated in a frequency-specific way. The results obtained for the gamma frequency range support the hypothesis that cortical gamma oscillations play a special role for the processing of sensory input. Moreover, the modulation of synchronous gamma oscillations by the cholinergic system could explain the link between cholinergic deficit (e.g., in Alzheimer´s desease or Central Anticholinergic Syndrome) and cognitive dysfunction.