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Zusammenfassung:
Parasiten der Gattung Apicomplexa verursachen einige schwerwiegende Erkrankungen des Menschen. Darunter findet sich das Malariafieber sowie die Toxoplasmose. Die Behandlung einer Malariaerkrankung wird auf Grund aufkommender Resistenzen immer schwieriger. Eine Toxoplasmose kann derzeit nur in ihrer akuten Form behandelt werden, eine Behandlung der latenten Toxoplasmose ist noch immer nicht möglich. Dies zeigt auf, dass neue Arzneistoffe gegen neue Targets dringend benötigt werden. Der erste Teil der Doktorarbeit umfasst die Entwicklung von potentiellen Inhibitoren des apicoplastären Ferredoxin-Fereoxin-NADP(H)-Reduktase-Systems. Dieses Redox-System ist essentiell für Apicomplexa wie Plasmodium und Toxoplasma und scheint ein vielversprechendes Zielenzym zu sein. Es wurden 83 Verbindungen aus sechs Strukturklassen synthetisiert und auf ihre Aktivität, sowie die Aktivität von 42 weiteren Verbindungen gegen Toxoplasma gondii Ferredoxin-NADP(H)-Reduktase in einem photometrischen Enzymassay gemessen. Ausgesuchte Verbindungen wurden weiterhin in einem Lactat-Dehydrogenase-Assay auf ihre Aktivität gegenüber P. falc. gemessen. Vielversprechende Verbindungsklassen stellten Benzothiazolderivate und Thiazolidinonderivate dar, die von einer Herbizidstruktur abgeleitet wurden. Die Messung der Aktivität dieser Verbindungen konnte uns einen Einblick in Struktur-Wirkungs-Beziehungen geben. Propargylalkohole konnten als neue Substanzklasse mit inhibitorischer Aktivität identifiziert werden. Der zweite Teil der Doktorarbeit handelt von der Adressierung eines Wirtstargets zur Bekämpfung viraler Erkrankungen. Viren wie zum Beispiel das Ebola-Virus nutzen das eukaryontische Translationssystems um sich zu replizieren. Der Naturstoff Silvestrol inhibiert den eukaryontischen Initiationsfaktor 4A (eIF4A). Computer-unterstützt konnten wir Verbindungen gezielt gegen eIF4A entwerfen und 43 Verbindungen aus vier Strukturklassen synthetisieren sowie auf ihre Aktivität in einem Zell-basierten Assay gegen eIF4A messen. Triazinderivate konnten eIF4A im mikromolaren Konzentrationsbereich inhibieren, Hydantoinderivate und Isosorbidderivate erhöhten die (eIF4A-abhängige) Translationseffizienz. Der dritte und letzte Teil der Arbeit beschäftigt sich mit der Adressierung von RNase P, einem bakteriellen Enzym, welches in die tRNA-Reifung involviert ist. Eine erfolgreiche Adressierung dieses Enzyms gäbe uns eine ganz neue Klasse von Antibiotika, die auf Grund steigender Resistenzen dringend benötigt wird. Wir konnten Diacylthiosemicarbazide und Diacylsemicarbazide synthetisieren und auf ihre Aktivität gegen RNase P testen.

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