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Zusammenfassung:
Die Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen des Kopf-Halsbereiches (head and neck squamous cell carcinomas, HNSCC) betrug im Jahre 2018 weltweit ca. 830.000 Fälle (ohne Hautkarzinome), wobei die Mortalität im gleichen Zeitraum bei ca. 444.000 lag. Ursächlich für diese seit Jahren im Wesentlichen unveränderte Sterblichkeit sind Tumorresistenzmechanismen, welche z.B. die Wirksamkeit einer Radio- Chemotherapie herabsetzen. In früheren Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe zeigte sich im Rahmen von Genanalysen eine erhöhte Expression der ABC (ATP-Binding Cassette) Transporter ABCG2 und ABCC2 in Cisplatin (CDDP) resistenten HNSCC Zelllinien verglichen mit CDDP empfindlichen Zelllinien. Diese Überexpression konnte im Folgenden für die beobachtete CDDP Resistenz mitverantwortlich gemacht werden. Das Ziel der vorliegenden weiterführenden Arbeit war es daher, im Rahmen einer immunhistochemischen retrospektiven Untersuchung die Expression dieser ABC Transporter in Geweben von HNSCC Tumorpatienten zu untersuchen. Neben ABCC2 und ABCG2 wurden hierbei auch der Proliferationsmarker Ki-67 sowie CK19 (Zytokeratin 19), welches auch als Stammzellmarker dient, eingesetzt. Darüber hinaus wurde bei den Untersuchungen auch das Tumorsuppressorprotein p53 miteingeschlossen, da die zuvor untersuchten CDDP-resistenten HNSCC Zelllinien mit hoher ABC Transporter Expression C-Terminal trunkierende TP53 Mutationen mit zytoplasmatischer Sequestration sowie als deren Folge häufig eine begleitende Verminderung der p53-Expression aufwiesen. Die immunhistochemische Expression der genannten 5 Markerproteine ABCC2, ABCG2, Ki-67, CK19, p53 wurde im Weiteren miteinander sowie mit zur Verfügung stehenden klinischen Angaben korreliert und mittels Kontingenztabellenanalyse auf signifikante Assoziationen überprüft. Für die durchgeführten Untersuchungen konnten Präparate von n=98 Patient*innen (Männer: n=84; Frauen: n=14) eingeschlossen werden. 10 der HNSCC stammten aus dem Bereich der Mundhöhle, 41 aus dem Pharynx und 47 aus dem Larynx. In 21 Fällen handelte es sich um Rezidive. Alle 5 Markerproteine wurden in HNSCC gegenüber dem Kontrollkollektiv signifikant überexprimiert (p<0,05). Die ABC-Transporter-Expression zeigte sich hierbei unabhängig von der Expression der übrigen Marker. In Bezug auf die klinischen Daten konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede in der ABCC2, ABCG2 und p53 Expression festgestellt werden. Für Ki-67 und CK19 konnte eine statistisch signifikante Korrelation von zunehmender Expression und Undifferenziertheit des Tumors gefunden werden (CK19: p=0,013; Ki-67: p=0,018). Zusätzlich wurde CK19 in HNSCC mit zunehmendem T-Stadium (p=0,021) sowie HNSCC mit Lymphknotenmetastasierung (p=0,049) signifikant vermehrt exprimiert. Eine Kombination der 4 Marker ABCC2, ABCG2, Ki-67 und CK19 ergab Hinweise auf ein prognostisch ungünstiges Patientenkollektiv. HNSCC mit gemeinsamer Überexpression dieser 4 Marker waren undifferenzierter (≥ G2; p=0,017), wiesen einen fortgeschritteneren Lokalbefund (≥ T2; p=0,011) und häufiger Lymphknoten- Metastasen (N+; p=0,05) auf. Schloss man p53 in die kombinierte Korrelationsuntersuchung ein, ergab sich ein weniger klares Bild, ohne eindeutigen statistischen Zusammenhang. Neben der Schwäche einer rein immunhistochemischen Methodik, lagen in dieser Arbeit die bekannten Limitationen einer retrospektiven Studie (Daten aus 2007-2011) vor. Nicht alle Parameter konnten in erforderlicher Güte den vorliegenden Patientenunterlagen entnommen werden, sodass insbesondere in Bezug auf die Risikofaktoren Rauchen, Alkoholkonsum und HPV-Status keine Aussage möglich war. Aufgrund dieser in Teilen unzureichenden Datenqualität wurde nicht nach HPV stratifiziert. Eine weitere Schwäche war ein unzureichendes Matching von Kontrollen und Tumoren in Bezug auf Alter und Lokalisation. Die Nutzung nicht-parametrischer Daten stellt einen weiteren Nachteil dar. Score-Systeme ermöglichen hierbei eine Auswertbarkeit und sollten, wie in dieser Arbeit, Farbintensität und Prozentsatz positiver Zellen berücksichtigen. Eine Gruppierung führt aber auch dazu, dass Werte aus Grenzbereichen der einen oder anderen Gruppe zugeordnet werden, was zu einer Über- oder Unterbewertung einer Probe führen kann. Unter Berücksichtigung der genannten Limitationen lässt sich schlussfolgern, dass insbesondere eine kombinierte immunhistochemische Bestimmung von ABCG2, ABCC2, Ki-67 und CK19 im Rahmen der initialen Diagnosestellung hilfreich sein kann, um ein prognostisch besonders ungünstiges HNSCC-Patientenkollektiv herauszufiltern. Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen vermehrter ABCC2 bzw. ABCG2-Expression und fortgeschritteneren Tumorstadien ergab sich nicht. Zur weiteren Evaluierung der Bedeutung von ABCG2 und ABCC2 für die Chemotherapieresistenz in HNSCC bedarf es weiterer prospektiver Studien an größeren, homogeneren Kollektiven in Kombination mit genetischen Analysen.

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