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Titel:NFATc1 und p53 in der epithelial-mesenchymalen Transition des Pankreaskarzinoms
Autor:Völker, Nadine
Weitere Beteiligte: Ellenrieder, Volker (Prof. Dr.)
Veröffentlicht:2017
URI:https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2017/0143
DOI: https://doi.org/10.17192/z2017.0143
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2017-01432
DDC: Medizin
Titel (trans.):NFATc1 and p53 in epithelial-mesenchymal transition in pancreatic cancer
Publikationsdatum:2017-02-23
Lizenz:https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0

Dokument

Schlagwörter:
NFATc1, Bauchspeicheldrüsenkrebs, epithelial-mesenchymal transition, SOX2, metastasis, EMT, Metastase, Protein p53, Medizin, NFATc1, pancreatic cancer

Zusammenfassung:
Das duktale Adenokarzinom des Pankreas ist mit seiner hohen Letalität eines der aggressivsten Malignome überhaupt. Eine wesentliche Ursache der schlechten Prognose des Pankreaskarzinoms ist die frühe Entstehung von Fernmetastasen. Der Nuclear factor of activated T-cells (NFAT) c1 wird als onkogener Transkriptionsfaktor sowohl in fortgeschrittenen PanIN-Läsionen als auch im invasiven Karzinom exprimiert und wurde als zentraler Regulator der Pankreaskarzinomplastizität identifiziert. Die progressionsfördernden Eigenschaften des Transkriptionsfaktors werden dabei maßgeblich durch die Inaktivierung des Tumorsuppressors p53 determiniert. Im Mittelpunkt dieser Arbeit steht der Mechanismus und die funktionelle Konsequenz der gegenläufigen NFATc1- und p53-abhängigen Regulation des onkogenen Transkriptionsfaktors SOX 2. NFATc1 induziert durch Enhancer-Bindung am SOX 2 Gen dessen Transkription, während p53 durch MicroRNA-Induktion posttranskriptionell die Funktion von SOX 2 hemmt. Die Dysregulation dieses Gleichgewichtes, z.B. im Kontext der p53-Inaktivierung oder im Rahmen einer konstitutiven NFATc1-Aktivierung in Pankreaskarzinomzellen, mündet in einer gesteigerten SOX 2-Expression und führt durch konsekutive transkriptionelle Aktivierung von ZEB 1, TWIST 1 und SNAI 1 zur Induktion epithelial-mesenchymaler Programme. Durch epithelial-mesenchymale Transition (EMT) erlangen die Zellen eine gesteigerte Motilität sowie die Fähigkeit in entfernte Organe zu disseminieren und Fernmetastasen zu bilden. Dabei ist es unerheblich, ob die Funktion von TP53 durch Deletion oder Mutation inaktiviert wurde, da nicht der Zugewinn onkogener Fähigkeiten (gain-of-function-Mutation), sondern der tatsächliche Verlust der tumorsuppressiven p53-Aktivität die Voraussetzung für die NFATc1-SOX 2-abhängige Pankreaskarzinom-progression darstellt. Die Identifikation dieses hierarchisch angeordneten Netzwerkes von gegenläufigen Signalwegen in der Kontrolle der Tumorplastizität offenbart neue zielgerichtete therapeutische Strategien für die Behandlung des Pankreaskarzinoms.

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