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Zusammenfassung:
Das Hyperprostaglandinsyndrom (HPS), auch antenatales Bartter-Syndrom genannt, stellt eine Salzverlusttubulopathie dar, die durch Mutationen in den Genen für die Proteine NKCC2, ROMK, Barttin oder ClC-Kb hervorgerufen werden kann. Klinisch ist ein massiver Salzverlust zu beobachten, der einhergeht mit stark erhöhter Reninaktivität (aktiviertes RAAS) und einer hohen PGE2-Ausscheidung. Unbe-handelt führt diese Erkrankung zum Tod des Kindes. Durch lebenslange Gabe eines Prostglandinsynthese-Hemmers, wie dem Indomethacin, und ausreichende Salz- und Wasseraufnahme, ist eine wesentliche Unterdrückung der Symptomatik zu erreichen. Verschiedene Arbeiten weisen auf eine pathogenetische Rolle des Enzyms COX-2 (verantwortlich für die PGE2-Bildung) und des PGE2-Rezeptorsubtyps EP4 hin. Die Erkrankung des HPS wurde im Tiermodell durch die Gabe des NKCC2-Hemm-stoffs Furosemid, einem Schleifendiuretikum, simuliert. Dieses wurde über 10 Tage mittels Trinkwasser kontinuierlich zugeführt. Ziel der Arbeit war, Expressionsver-änderungen verschiedener Proteine, die am Elektrolyttransport der Niere beteiligt sind, zu untersuchen. Diese Untersuchungen wurden an C57Bl6-Wildtypmäusen ver-gleichend zu COX-2- und EP4-Knockout-Mäusen durchgeführt. Die Nieren behandelter und nichtbehandelter Tiere (Gruppengröße n=12) wurden entnommen, die RNA isoliert und anschließend die mRNA der Proteine NKCC2, ROMK, KCC1, 3, 4, ClC-K1, NCCT, Na+-K+-ATPase, ENaC β und γ, SGK und Nedd-4 mittels PCR-Technik untersucht. Die relative mRNA-Expression wurde auf die von GAPDH normiert. Die durchgeführten Analysen zeigen, dass NKCC2, ROMK, sowie die Kalium-chloridkanäle KCC1, 3, 4 und auch NCCT unter der Gabe von Furosemid bei den Wildtypmäusen (C57Bl6), herunterreguliert wurden, bei den COX-2-/- Mäusen hingegen waren die mRNA-Konzentrationen nicht erniedrigt, beim ROMK-Kanal waren sie sogar erhöht. Diese Beobachtung weist auf eine Expressionsregulation über die Cyclooxygenase-2 und PGE2 hin und dies könnte zum klinisch beobachteten Wasser- und Salzverlust beitragen. Untersuchungen an EP4-/- Mäusen weisen darauf hin, dass diese PGE2-abhängige Regulation, außer im Fall von KCC1, 3 und 4, über den EP4 Rezeptor vermittelt wird.Ein anderes Bild ist für die Expression des Natriumkanals ENaC zu beobachten. Die untersuchten β- und γ- Untereinheiten zeigen unter der Gabe von Furosemid eine Zunahme der mRNA-Konzentrationen beim Wildtyp, während sich bei den COX-2-/- Mäusen keine signifikanten Änderungen zeigen. Erstaunlicherweise war bei den EP4-Rezeptor-/- Mäusen ein deutlicher Abfall der β-Untereinheit zu verzeichnen, während bei der γ-Untereinheit kein Unterschied nachzuweisen war. Es ist bekannt, dass infolge des Ausfalls bzw. der Hemmung von NKCC2 oder ROMK ein erhöhter renaler Wasser- und Salzverlust aufgrund mangelnder Konzen-trierungsfähigkeit im dicken aufsteigenden Ast der Henle Schleife vorliegt. Außer-dem wird vermutet, dass aus dem gleichen Grund im juxtaglomerulären Apparat, über die verminderte Chloridkonzentration, die COX-2 und die Reninexpression gesteigert wird. Würden nun die ohnehin gehemmten oder vermindert exprimierten Kanäle noch zusätzlich über COX-2 herunterreguliert, wie es die Ergebnisse annehmen lassen, wäre ein Circulus vitiosus von erniedrigter Kanalkonzentration

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