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Zusammenfassung RANKL (Receptor activator of nuclear factor κB ligand) und OPG (Osteoprotegerin), beides Mitglieder der TNF-Superfamilie, sind als Agonist und Antagonist eines neuen Zytokinsystems bisher in einer Vielzahl von Geweben und Zellsystemen beschrieben worden. Das RANKL/OPG-System spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation des Knochenstoffwechsels, und Störungen dieses Zytokinsystems wurden bei verschiedenen Knochenerkrankungen nachgewiesen. Neuere Untersuchungen zeigen, dass das RANKL/OPG-System durch Interaktionen mit dem Apoptose-induzierenden Faktor TRAIL (Tumor necrosis factor-α-related apoptosis inducing ligand) möglicherweise auch bei malignen Erkrankungen von großer Bedeutung ist. Basierend auf den bisherigen Befunden zur Pathogenese des Schilddrüsenkarzinoms und den Vorarbeiten zum RANKL-OPG-System war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, die Expression und Modulation der OPG-mRNA-Produktion und OPG-Proteinsekretion in humanen Schilddrüsenkarzinomzelllinien zu untersuchen. Die Genexpression wurde mittels Northern Blot, die Proteinsekretion mittels ELISA bestimmt. Die Schilddrüse konnte als ein Ort starker OPG-Expression identifiziert werden. Die von uns untersuchten Schilddrüsenkarzinomzellen SW579 zeigten im Vergleich zu benignen Schilddrüsenzellen deutlich erhöhte basale OPG-RNA-Spiegel. Es zeigte sich, dass die OPG-mRNA- und -Proteinspiegel durch Sexualhormone unterschiedlich reguliert wurden. 17β-Östradiol führte zu einem biphasischen Effekt, niedrige 17β-Östradiol Konzentrationen führten zu einer Steigerung der OPG-RNA-Expression und -Proteinproduktion, hohe zu einer Hemmung. Das adrenale Androgen DHEA (Dehydroepiandrosteron) hemmte die OPG-RNA und -Proteinsynthese dosisabhängig, während das gonadale Androgen 5α-DHT (Dihydrotestosteron) ebenfalls einen biphasischen Effekt (Steigerung bis zu einer Konzentration von 10P-9P M, Hemmung bei höheren Konzentrationen) auf die OPG-Expression aufwies. Die unterschiedliche Regulation von OPG in humanen Schilddrüsenkarzinomzellen könnte zum Teil die geschlechtsspezifischen Unterschiede im klinischen Verlauf dieser Erkrankung erklären. Der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Lovastatin führte in den Schilddrüsenkarzinomzellen zu einer verminderten OPG-RNA und -Proteinsynthese. Die Ergebnisse anderer Arbeitsgruppen zeigten, dass Lovastatin imstande ist, bei Schilddrüsenkarzinomzellen Apoptose zu induzieren und zu einer Redifferenzierung anaplastischer Schilddrüsenkarzinomzellen führen kann. Das pro-inflammatorische Zytokin IL-1β steigerte – wie auch in anderen Zellsystemen – in den Schilddrüsenkarzinomzellen, die OPG-Expression. Die Behandlung der Schilddrüsenkarzinomzellen mit dem Proteinsyntheseinhibitor Cycloheximid hemmte die OPG-Proteinsekretion, aber steigerte die OPG-mRNA-Spiegel. Diese Befunde deuten auf eine fein-orchestrierte Regulation des RANKL/OPG-Systems durch Modulation der OPG-Komponente in humanen Schilddrüsenkarzinomzellen hin. Dabei spielen Sexualhormone, Zytokine und Medikamente eine wichtige Rolle. Diese Substanzen konnten in präklinischen Versuchen als Modulatoren der Apoptose oder als Redifferenzierungsfaktoren identifiziert werden. Dadurch könnte sich gerade bei den anaplastischen, nicht Jod-speichernden Schilddrüsenkarzinomen die Möglichkeit ergeben, diese prognostisch sehr ungünstigen Tumoren nach einer Sensibilisierung einer Radiojodtherapie zuzuführen. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse darauf hin, dass die Schilddrüse sowohl einen Ort der OPG-Produktion als auch ein potenzielles Ziel von OPG darstellt. Die detaillierte Untersuchung von OPG und TRAIL in in vivo-Tumormodellen könnte in der Zukunft zu neuartigen Therapiestrategien für Patienten mit fortgeschrittenem Schilddrüsenkarzinom beitragen.

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