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Zusammenfassung:
Nicht syndromale Lippen-Kiefer-Spalten mit oder ohne Gaumenspalte (LK/GS) und isolierte Gaumenspalten (GS) gehören zu den häufigsten angeborenen Fehlbildungen des Menschen. Bisher ist über die Ätiologie sehr wenig bekannt. Man geht davon aus, dass es sich um eine multifaktorielle Genese handelt, bei der genetische Faktoren und Umwelteinflüsse zusammenwirken. Entwicklungsgene, die in mutierter Form in Tiermodellen Lippen-Kiefer-Gaumenspalten auslösen und zur Zeit der Gaumenentwicklung im Gaumengewebe exprimiert werden, kommen als Kandidatengene der menschlichen Lippen-Kiefer-Gaumenspalten in Betracht. Bei einigen dieser Gene ist bereits das Homolog beim Menschen auf einen Zusammenhang mit Lippen-Kiefer-Gaumenspalten untersucht worden. In der britischen, französischen, und nordamerikanischen Population ist eine 4 bp Deletion (4bp) in Intron 5 des TGFA-Gens mit dem Auftreten von LK/GS assoziiert. Zwei Allele der Mikrosatellitenregion D2S443 in der Nähe des TGFA-Gens sind in der nordamerikanischen Bevölkerung ebenfalls mit LK/GS assoziiert. Eine 6 bp Deletion (6bp) im Promotorbereich des TGFB3-Gens und das seltene Allel T des Basenaustauschs 68C->T in Intron 4 des TGFB3-Gens sind in der nordamerikanischen Bevölkerung ebenfalls mit LK/GS assoziiert. Da die genetischen Ursachen der Lippen-Kiefer-Gaumenspalten populationsspezifisch sein können, sollte diese Arbeit einen Beitrag zur Ätiologie der Lippen-Kiefer-Gaumenspalten leisten. In die vorliegende Studie gingen 37 Patienten mit LK/GS und 10 Patienten mit GS, deren Eltern sowie 111 Kontrollpersonen ein. In einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie zeigte sich, dass eine 4bp Deletion des TGFA-Gens in der deutschen Bevölkerung mit LK/GS assoziiert ist (P-Wert: 0,02). Dies wurde durch eine familienbasierte Assoziationsstudie (Transmissions Disequilibrium-Test; TDT) bestätigt (P-Wert: 0,04). Im Gegensatz dazu war diese Sequenzvariante nicht mit GS assoziiert (P-Wert: 0,15). Der TDT wurde aufgrund der geringen Anzahl an Patienten mit GS nicht durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie entsprechen den Ergebnissen der bereits vorliegenden Studien aus anderen Populationen, obwohl nicht immer der statistisch robustere TDT angewandt wurde. Weder in Fall-Kontroll-Assoziationsstudien noch im TDT war ein Allel der Mikrosatellitenregion D2S443 in der Nähe des TGFA-Gens mit LK/GS assoziiert (Allel A5: P-Wert: 0,18: TDT: P-Wert: 0,20). Für Patienten mit GS wurde keine statistische Berechnung aufgrund der geringen Patientenanzahl durchgeführt. Die Sequenzvariante 6bp des TGFB3-Gens war in der deutschen Population weder in der Fall-Kontroll-Assoziationsstudie noch im TDT mit LK/GS assoziiert (P-Wert: 0,94; TDT: P-Wert: 0,66). Ebenso war GS in der Fall-Kontroll-Assoziationsstudie nicht mit der Sequenzvariante 6bp assoziiert (P-Wert: 0,87). Das seltene Allel T des TGFB3-Gens konnte bei Patienten mit LK/GS nicht nachgewiesen werden, so dass keine statistische Berechnungen vorgenommen wurde. In der Fall-Kontroll-Assoziationsstudie war GS nicht mit dem Allel T assoziiert (P-Wert: 0,44). Da TGFB3 zur Zeit der Gaumenfusion im plazentaren Gewebe exprimiert wird, wurde in der vorliegenden Arbeit untersucht, ob der Genotyp der Mütter der Patienten mit der Entwicklung einer Lippen-Kiefer-Gaumenspalte des Kindes assoziiert ist. In einer Fall-Kontroll-Assoziationsstudie zeigte sich, dass das Allel T der Punktmutation 68C->T im TGFB3-Gen bei Müttern (n = 10) mit GS des Kindes assoziiert ist (P-Wert: 0,04). Die Anzahl der in dieser Studie untersuchten Patienten ist zu gering, um eine endgültige Aussage bezüglich einer Beteiligung der Gene TGFA und TGFB3 an der Ätiologie der Lippen-Kiefer-Gaumenspalten treffen zu können. Vorrangiges Ziel sollte deshalb sein, diese Studie zu erweitern. Dennoch ist interessant, dass die Assoziation zu der Sequenzvariante 4bp des TGFA-Gens für die deutsche Population bestätigt werden konnte. Der dahinterstehende biologische Mechanismus ist aber noch nicht verstanden.

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