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Analyzing the function of TRAP1 in models of Parkinson’s disease = Analyse der TRAP1-Funktion in Modellen für Morbus Parkinson



Verantwortlichkeitsangabevorgelegt von Li Zhang

ImpressumAachen 2016

UmfangOnline-Ressource (x, 74 Blätter) : Illustrationen


Dissertation, RWTH Aachen, 2016

Veröffentlicht auf dem Publikationsserver der RWTH Aachen University


Genehmigende Fakultät
Fak01

Hauptberichter/Gutachter
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Tag der mündlichen Prüfung/Habilitation
2016-01-29

Online
URN: urn:nbn:de:hbz:82-rwth-2016-011442
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/568203/files/568203.pdf
URL: https://publications.rwth-aachen.de/record/568203/files/568203.pdf?subformat=pdfa

Einrichtungen

  1. Lehrstuhl für Neurologie (535000-2)
  2. Lehrstuhl für Chemosensorik (163310)
  3. Fachgruppe Biologie (160000)

Inhaltliche Beschreibung (Schlagwörter)
Biowissenschaften, Biologie (frei) ; Parkinson's disease (frei) ; PINK1 (frei) ; TRAP1 (frei) ; mitochondrion (frei) ; neurodegeneration (frei)

Thematische Einordnung (Klassifikation)
DDC: 570

Kurzfassung
Mutationen in den Genen Pink1 und parkin, welche zu einem Funktionsverlust der codierten Proteine führen, lösen in Menschen juvenilen Morbus Parkinson (MP) aus. MP-Patienten, homozygot für solche Mutationen in Pink1 oder parkin, weisen eine Dysfunktion der Mitochondrien auf. Neuere Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass die Proteine PINK1 und Parkin an der mitochondrialen Qualitätskontrolle beteiligt sind, indem sie geschädigte oder depolarisierte Mitochondrien für die Degradation mittels Autophagie (Mitophagie) markieren. Daher wird angenommen, dass eine gestörte Mitophagie an der Ätiologie des MP, zumindest in Patienten mit Mutationen in Pink1 oder parkin beteiligt ist. Die von dem Gen Pink1 codierte „PTEN-induced Kinase“ (PINK1) ist eine mitochondrial lokalisierte Serin/Threonin-Kinase. Die Überexpression von PINK1 vermittelt in SH-SY5Y Zellen eine Protektion gegenüber oxidativem Stress und unterdrückt die Freisetzung von Cytochrom-C aus den Mitochondrien, was letztlich zu einer Reduktion des apoptotischen Zelltods führt. Interessanterweise sind diese protektiven Effekte von dem Protein TNF receptor-associated protein 1 (TRAP1) abhängig, einem Protein, welches von PINK1 phosphoryliert wird. In Abwesenheit von TRAP1 sind die protektiven Effekte durch die Überexpression von PINK1 nicht mehr zu beobachten. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass TRAP1 die Toxizität von α-Synuclein vermindert. Diese Daten deuten darauf hin, dass TRAP1 auch ein wichtiger Faktor in der Ätiologie des sporadischen MP ist. Um weitere Einblicke in die Funktion von TRAP1 zu erhalten, wurde untersucht inwieweit die Überexpression von TRAP1 den Funktionsverlust von PINK1 oder Parkin kompensieren kann. Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass TRAP1 den Verlust von PINK1 in vitro und in vivo kompensieren kann. Das Fehlen von PINK1 und/oder Parkin hat in Drosophila melanogaster sehr ähnliche bzw. identische phänotypische Veränderungen zur Folge. Interessanterweise werden die phänotypischen Veränderungen, welche durch einen Verlust von PINK1 induziert sind, durch TRAP1 kompensiert. Bei dem Verlust der Parkin Funktion ist dies nicht der Fall.In SH-SY5Y Zellen führt der siRNA-vermittelte Verlust von PINK1 oder Parkin zu einer Fragmentierung der Mitochondrien und reduzierten ATP-Leveln. Überexpression von TRAP1 vermindert diese beiden Effekt im Fall der Abwesenheit von PINK1 nicht jedoch im Fall einer Parkin-Defizienz. Darüber hinaus, rettet die TRAP1 Überexpression die negativen Effekte nach RNAi-vermittelter Reduzierung von einigen Komplex I Untereinheiten in Drosophila. Diese Daten machen eine protektive Funktion von TRAP1 bei Aufrechterhaltung der mitochondiralen Funktion wahrscheinlich. Die hier vorgestellten genetischen Analysen deuten darauf hin, dass TRAP1 unterhalb von PINK1 und Komplex I, jedoch unabhängig der PINK1/Parkin-abhängigen Mitophagie einzuordnen ist.

Loss-of-function mutations in the genes Pink1 and parkin cause recessive, early-onset Parkinson’s disease (PD). In Pink1/parkin-linked PD patients, mitochondrial function is impaired. Recent findings imply that PINK1 and Parkin facilitate mitochondrial quality control and target damaged or depolarized mitochondria for degradation via mitophagy. Thus, impaired mitophagy is considered to contribute to PD etiology in Pink1/parkin-linked PD.Pink1 coded PTEN-induced Kinase 1 (PINK1) is a mitochondrial serine/threonine kinase. In SH-SY5Y cells, overexpression of PINK1 protects from oxidative stress by suppressing mitochondrial Cytochrome C release, thereby preventing cell death. Interestingly, the protective effects of PINK1 depend on phosphorylation of the downstream factor TNF receptor-associated protein 1 (TRAP1). In the absence of TRAP1, the protective effects of PINK1 overexpression are abolished. Furthermore, TRAP1 has been shown to mitigate α-Synuclein-induced toxicity. These data suggest that TRAP1 might be an important factor in PD acting downstream of PINK1. To gain more insights in TRAP1 function, I asked whether overexpression of TRAP1 rescues Pink1 and/or parkin deficiency. My data suggest that TRAP1 mediates protective effects on mitochondrial function in pathways that are affected in PD. TRAP1 rescues dysfunction induced by Pink1 deficiency in vivo and in vitro. Especially, I show that overexpression of human Trap1 is able to mitigate Pink1 but not parkin loss-of-function phenotypes in Drosophila. Moreover, TRAP1 was able to rescue mitochondrial fragmentation and dysfunction upon siRNA silencing of Pink1 but not parkin in human neuronal SH-SY5Y cells. In addition, detrimental effects observed after RNAi-mediated silencing of mitochondrial complex I subunits were rescued by TRAP1 in Drosophila. Expression of Ndi1p, the only protein in yeast that determines complex I activity, rescued Trap1 loss-of-function induced phenotypes in flies. Thus the data suggest a functional role of TRAP1 in maintaining mitochondrial function downstream of Pink1 and mitochondrial complex I deficits but parallel or upstream of Parkin and independent of mitophagy via the PINK1/Parkin pathway. It has been reported that α-Synuclein interacts with complex I and impairs the function of complex I, and that expression of some complex I subunits also rescues Pink1 loss-of-function situations in flies. Therefore, I hypothesize that TRAP1 acts to maintain complex I function and in this way is protective against either overexpression of α-Synuclein or Pink1 loss-of-function induced toxicity. This offers a new pathway to slow or even stop the progression of neuronal degeneration in PD.

OpenAccess:
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Dokumenttyp
Dissertation / PhD Thesis

Format
online

Sprache
English

Externe Identnummern
HBZ: HT018985842

Interne Identnummern
RWTH-2016-01144
Datensatz-ID: 568203

Beteiligte Länder
Germany

 GO


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Document types > Theses > Ph.D. Theses
Faculty of Mathematics, Computer Science and Natural Sciences (Fac.1) > Department of Biology
Publication server / Open Access
Faculty of Medicine (Fac.10)
535000\-2
Public records
Publications database
163310
160000

 Record created 2016-02-15, last modified 2023-12-06