Wachstumsverhalten fokaler hepatozellulärer Veränderungen in Putenembryonen und die Wirkung von Sorafenib und Cisplatin auf normale und präneoplastische Zellen

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde die Möglichkeit der embryonalen Putenleber als Modell zum Test potenzieller Tumortherapeutika untersucht. Es konnten verlässlich fokale hepatozelluläre Veränderungen (foci of altered hepatocytes, FAH) induziert werden. Diese glichen FAH, die in Lebern von Nagetieren beschrieben wurden und präneoplastischen und neoplastischen Veränderungen des humanen hepatozellulären Karzinoms (HCC) entsprechen. Die Untersuchung des Effektes der Tumortherapeutika Sorafenib und Cisplatin auf die FAH in embryonalen Putenlebern war das Hauptaugenmerk der vorliegenden Arbeit. Sorafenib wird zur Therapie des fortgeschrittenen humanen HCC angewendet. In der vorliegenden Arbeit zeigten sich deutliche Unterschiede in der Wirksamkeit von Sorafenib. Auf fortgeschrittene (neoplastische) FAH zeigte sich ein hemmender Einfluss. In diesen Läsionen wurde durch die Behandlung mit Sorafenib die Zahl der TUNEL-positiven, d.h. zumeist apoptotischen Zellen, gesteigert. Dies steht mit der therapeutischen Anwendung von Sorafenib gut im Einklang. Weniger stark veränderte präneoplastische FAH wurden durch Sorafenib im Modell der embryonalen Putenleber allerdings vermehrt. Durch die Behandlung mit Sorafenib wurde in diesen Läsionen die Zellproliferation gesteigert. Da die Lebenserwartung von Patienten mit fortgeschrittenem HCC durch Sorafenib in der Regel um drei Monate verlängert wird, stellt eine etwaige gleichzeitige Förderung vorhandener FAH durch Sorafenib jedoch kein relevantes Sicherheitsrisiko dar. Dagegen ist dies in Bezug auf die Frage einer möglichen Anwendung von Sorafenib bei HCC im frühen und mittleren Stadium, beispielsweise als adjuvante Therapie, ein wichtiger Befund. Folglich erscheint die Überprüfung der Kanzerogenität von Sorafenib sinnvoll. Das zweite untersuchte Tumortherapeutikum – Cisplatin – findet bei der Behandlung einer Vielzahl von Tumoren Anwendung, wird jedoch nicht als Monotherapeutikum zur Behandlung des humanen HCC empfohlen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit weisen ebenfalls darauf hin, dass Cisplatin (anders als Sorafenib) keinen deutlichen Effekt auf (prä)neoplastische hepatozelluläre Veränderungen hat.<br /> Zusammenfassend schien die Wirkung der untersuchten Tumortherapeutika auf induzierte Läsionen der embryonalen Putenleber deren Wirkung in der therapeutischen Anwendung beim humanen HCC zu reflektieren.