Single-Nukleotid-Polymorphismen in der Toll-like Rezeptor 9-Promotor-Region bei COPD und Sarkoidose

Abstract

In der Pathogenese multifaktoriell bedingter Krankheitsbilder wie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) und der Sarkoidose werden komplexe Interaktionen zwischen nicht-genetischen und genetischen Faktoren vermutet. Der direkte Kontakt der Lunge mit der Umwelt und die Beteiligung einer antigenspezifischen, adaptiven Immunantwort an den immunologischen Prozessen beider Erkrankungen weisen auf die Präsenz eines ätiologischen, immunstimulierenden Agens hin.<br /> Durch seine Fähigkeit mikrobielles Erbmaterial zu erkennen induziert und reguliert der Toll-like Rezeptor 9 (TLR9) sowohl das angeborene als auch das erworbene Immunsystem. Die ubiquitäre und funktionale Expression dieses Rezeptors in der Lunge, die Hinweise auf eine funktionale Relevanz der TLR9 SNPs T-1486C und T-1237C sowie die Assoziationen dieser SNPs mit verschiedenen, in ihrer Pathogenese mit der COPD und der Sarkoidose verwandten Erkrankungen weckten unser Interesse an TLR9 als Kandidatengen.<br /> Zur Beantwortung der Fragestellung, ob die TLR9 SNPs T-1486C und T-1237C mit der Manifestation oder der Progression der beiden hier untersuchten Lungenerkrankungen assoziiert sind, wurde DNA von 176 COPD-Probanden (58 % mit stabiler Verlaufsform und 42 % mit instabiler Verlaufsform), 166 Sarkoidoseprobanden (19 % mit akuter Verlaufsform und 81 % mit chronischer Verlaufsform) und 233 gesunden Probanden aus kernhaltigen Blutmonozyten zur Genotypisierung extrahiert. Bezüglich der TLR9 SNPs T-1486C und T-1237C wurden 174 bzw. 175 COPD-Probanden, 165 bzw. 166 Sarkoidoseprobanden sowie 215 bzw. 233 gesunde Probanden genotypisiert. Die Genotypisierung erfolgte mittels PCR und dem anschließenden Restriktionsverdau und die statistische Auswertung mittels χ2-Test nach Pearson. Alle Probanden waren ausschließlich deutsch-kaukasischer Herkunft. <br /> Es zeigte sich eine signifikant höhere C-Allelprävalenz des TLR9 SNP T-1486C im COPD-Gesamtkollektiv (p-Wert = 0,014), wobei der Unterschied im weiblichen Kollektiv noch stärker ausgeprägt war (p-Wert = 0,006). Im Sarkoidosekollektiv konnten wir eine signifikant höhere C-Allelprävalenz des TLR9 SNP T-1237C seitens der chronisch kranken Sarkoidosepatienten beobachten (p-Wert = 0,038). <br /> Mit dieser Studie konnten wir erstmals eine Assoziation zwischen dem C-Allel des TLR9 SNP T-1486C und der Manifestation der COPD demonstrieren. Darüber hinaus gelang es uns zu zeigen, dass ein anderer TLR9 SNP (T-1237C) den Verlauf der Sarkoidose beeinflussen kann. <br /> Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die amplifizierten Entzündungsprozesse, die für beide Erkrankungen charakteristisch sind, mit einer genetisch bedingten, quantitativen Veränderung der TLR9-Expression zusammenzuhängen könnten.