Zelluläre Ersatztherapie unter Verwendung von Knochenmarkzellen beim Herzinfarkt in der Maus

Abstract

In dieser Arbeit wurde das Potential adulter Knochenmarkzellen, speziell hämatopoetischer (HSC) und mesenchymaler (MSC) Stammzellen, für eine Gewebeersatztherapie des Herzinfarktes untersucht. Durch die Verwendung direkter Nachweismethoden mittels transgener Mausmodelle wurde eine eindeutige Detektion der transplantierten Zellen und deren Differenzierung zu Kardiomyozyten ermöglicht. Dabei konnten wichtige neue Erkenntnisse über die Mechanismen und Risiken einer Zellersatztherapie mit Knochenmark-abgeleiteten Zellen gewonnen werden.<br /> Es zeigte sich, daß die Knochenmarkzellen nur vorübergehend in dem Infarktareal überlebten. Allerdings konnte eine massivere und längerfristige Integration, wie sie für klinische Anwendungen unabdingbar ist, durch die Methode der Mobilisierung etabliert werden.<br /> Dennoch wurde im Gewebe und auf Einzelzellebene belegt, daß eine Differenzierung der Knochenmarkzellen zu Kardiomyozyten oder Endothelzellen nicht stattgefunden hatte, sondern die Zellen ihren hämatopoetischen Charakter behielten. Zudem wurden keine Anzeichen für eine Verbesserung der linksventrikulären Herzfunktion nach direkter Injektion oder Mobilisierung von Knochenmarkzellen gefunden. Diese Befunde stellen die Basis für eine zelluläre Ersatztherapie am Herzen in Frage.<br /> Vereinzelt wurden Knochenmark-abgeleitete Kardiomyozyten im Randbereich des Infarktes detektiert. Durch die gleichzeitige Verwendung zweier transgener Mausstämme konnte hier zweifelsfrei demonstriert werden, daß diese Zellen ausnahmslos durch Fusion einer nativen mit einer transplantierten Zelle entstanden waren. Durch diese Erkenntnisse über den biologischen Mechanismus können viele kontrovers diskutierte Differenzierungsstudien erklärt werden.<br /> Ein überraschender und für die Klinik bedeutender Befund dieser Studie war die Entdeckung massiver Kalkablagerungen in den Infarktarealen nach Transplantation von Gesamtknochenmark und mesenchymalen Stammzellen. Als Ursache dieser Kalzifizierungen wurde eine Knochenbildung durch die Differenzierung der eingebrachten Zellen zu Osteoblasten immunhistochemisch nachgewiesen. Die Verwendung unterschiedlicher Zellpopulationen und vor allem die Mobilisierungsexperimente, in denen hämatopoetische, nicht aber mesenchymale Zellen in das periphere Blut freigesetzt wurden, identifizierten eindeutig die MSCs als die dafür verantwortliche Zellfraktion.<br /> Das umgebende Milieu im Infarktgewebe reicht alleine demnach nicht aus, um eine Herzdifferenzierung der Knochenmarkzellen zu initiieren. Vielmehr entwickeln sich die transplantierten Zellen gemäß ihrer natürlichen Bestimmung zu Blut- und Knochenzellen. Das birgt zumindest im Falle einer Transplantation mesenchymaler Stammzellen erhebliche Risiken für die Patienten. <br /> Die Ergebnisse dieser Arbeit stellen somit die biologische Grundlage und die Sicherheit einer zellulären Ersatztherapie des Herzinfarktes mit Knochenmarkabgeleiteten Zellen in Frage. Besonders in Anbetracht einer fehlenden Funktionsverbesserung ist die weitere klinische Anwendung dieser Behandlungsmethode zumindest zweifelhaft.